今年以來(lái)，港股的生物醫療企業(yè)上市首日表現一般，據wind數據顯示，年初至今共有18家生物醫藥企業(yè)上市，首日收漲的僅8家，表現最好的為近日剛上市的3DMEDICINES-B(簡(jiǎn)稱(chēng)思路迪，01244)漲幅為25.9%。

(相關(guān)資料圖)

從首日上市漲幅排行榜來(lái)看，漲幅好的多數為下半年上市的公司，除了與下半年以來(lái)醫藥行業(yè)回暖關(guān)系密切外，還與公司“自身條件”有關(guān)。思路迪能在諸多醫藥股中首日漲幅脫穎而出，除了上市時(shí)間點(diǎn)對以外，公司自身也有一定的實(shí)力。

差異化打法，有望在PD-1紅海中分一杯羹

智通財經(jīng)APP了解到，思路迪是一家成立于2014年的生物醫藥公司，產(chǎn)品管線(xiàn)以腫瘤慢病化為思路，核心及候選藥物項目達12個(gè)。核心腫瘤免疫管線(xiàn)主要圍繞核心資產(chǎn)部署單藥/聯(lián)用腫瘤產(chǎn)品矩陣，包括全球首個(gè)皮下注射PD-L1多適應癥新藥恩沃利單抗注射液;靶向WT1的多適應癥腫瘤疫苗3D189;自Aravive公司引進(jìn)的全球同類(lèi)首創(chuàng )GAS6誘餌受體3D229;疼痛管理解決方案則包括EP-4抑制劑3D1002;第三代COX-2抑制劑3D1001;下一代核心產(chǎn)品則包含3D185、3D011、3D197、3D057以及3D062。

公司核心產(chǎn)品KN035(恩沃利單抗)，)是一款用于治療泛瘤種的皮下注射PD-L1抑制劑，其已在中國獲批用于治療既往接受過(guò)治療的MSI-H/dMMR晚期實(shí)體瘤。恩沃利單抗于2021年12月上市開(kāi)始商業(yè)化。2020年、2021年及截至2022年5月31日止的5個(gè)月里，公司實(shí)現營(yíng)業(yè)收入分別為人民幣(單位下同)0元，6026萬(wàn)元及1.61億元。

MSI-H為微衛星高度不穩定的縮寫(xiě)形式，而dMMR代表DNA錯配修復缺陷。MSI-H/dMMR可在細胞無(wú)法修復其分裂過(guò)程中發(fā)生的錯誤時(shí)發(fā)生。正常組織DNA修復系統稱(chēng)為錯配修復(MMR)，其可糾正DNA復制發(fā)生的錯誤。然而，由于腫瘤細胞中缺乏MMR基因或復制修復過(guò)程中的缺陷，基因突變的可能性會(huì )增加。MSI-H高發(fā)于多種癌癥類(lèi)型，例如子宮內膜癌(25%)、林奇綜合征(16.3%)、結直腸癌(12%)及胃癌(9%)。

泛癌性質(zhì)推動(dòng)MSI-H/dMMR藥物全球市場(chǎng)及中國市場(chǎng)的增長(cháng)。弗若斯特沙利文數據顯示，全球市場(chǎng)中，2021年全球MSI-H/dMMR腫瘤藥物市場(chǎng)規模達23.26億美元，預期于2026年將達到49.53億美元，2021年至2026年的復合年增長(cháng)率為16.3%，并進(jìn)一步增至2030年的55.57億美元。中國市場(chǎng)中，2021年中國MSI-H/dMMR腫瘤藥物市場(chǎng)規模為1.57億美元，預期于2026年將達到5.02億美元，2021年至2026年的復合年增長(cháng)率為26.1%，于2030年將進(jìn)一步達到6.68億美元。泛癌性質(zhì)將推動(dòng)全球及中國MSI-H/dMMR腫瘤藥物市場(chǎng)的增長(cháng)。

截至最后實(shí)際可行日期，FDA已批準三款PD-1單抗用于治療MSI-H/dMMR實(shí)體瘤，在中國中國國家藥監局已批準五款用于治療MSI-H/dMMR腫瘤的PD-1/PD-L1單抗，其中四款用于治療MSI-H/dMMR實(shí)體瘤，一款只用于治療MSI-H/dMMR結直腸癌。

從產(chǎn)品角度來(lái)看，思路迪產(chǎn)品無(wú)非為當前市場(chǎng)上最熱門(mén)的PD-1，市場(chǎng)競爭極為激烈，截至最后實(shí)際可行日期，全球市場(chǎng)上合計有19款獲批上市的PD-1/PD-L1單克隆抗體抑制劑，其中14款靶向PD-1及5款PD-L1。其中18款均為通過(guò)靜脈注射的傳統抗體，與這些PD-1所不一樣的是，思路迪的恩沃利單抗采用的是皮下注射方式。對患者而言皮下注射給藥方式更加便利，可提高患者依從性及擴大患者覆蓋范圍。就針對先前接受過(guò)治療的MSI-H/dMMR晚期實(shí)體瘤的適應癥而言，恩沃利單抗為首款且唯一一款在中國接受針對泛瘤種的BLA階段皮下注射PD-1/PD-L1抑制劑。

靜脈注射配方對于患者而言不太便利，因為要求頻繁注射服務(wù)，而若干患者會(huì )出現過(guò)注射反應。此外，約10%的癌癥患者可能不合資格接受靜脈注射配方，原因是長(cháng)期大量藥物治療導致靜脈選取有限。

皮下注射制劑對于傳統抗體是一種挑戰，原因是有限的溶解度及需要制劑開(kāi)發(fā)。恩沃利單抗的皮下注射配方相比幾款傳統抗體得到進(jìn)一步發(fā)展，傳統抗體需要添加透明質(zhì)酸酶以有利于皮下吸收。然而，該等配方通常要求相對較大的劑量(2mL以上)，以及幾分鐘進(jìn)行給藥。作為對比，恩沃利單抗0.75mL(150mg)的完整治療劑量則通過(guò)單次注射給藥，劑量通常小于1mL，給藥耗時(shí)不到30秒。就皮下注射配方而言，每次注射的劑量通常低于2mL，這對用于皮下注射的傳統抗體而言在技術(shù)上具有挑戰性。

受益于該獨特的分子結構，恩沃利單抗的分子量只有傳統抗體的一半，分子量為約80kDa，相比其他獲批準的PD-1/PD-L1抗體，其分子量更小，并具備較好的穩定性和高溶解度，可促進(jìn)開(kāi)發(fā)適合皮下注射的高濃度制劑。

除了在MSI-H/dMMR這一適應癥上適用外，由于MSI-H/dMMR屬于泛瘤種，因此公司也將恩沃利單抗選擇性地專(zhuān)注其他適應癥，例如肝細胞癌(HCC)、尿路上皮癌(UC)、腎細胞癌(RCC)及聯(lián)合治療等。

招股書(shū)顯示，恩沃利單抗正在中國開(kāi)展聯(lián)合化療治療晚期膽道癌(BTC)的III期關(guān)鍵臨床試驗，該試驗正在進(jìn)行中，目前尚無(wú)揭盲安全性及有效數據。除此之外，公司的合作伙伴T(mén)RACON發(fā)起的恩沃利單抗聯(lián)合使用在局部晚期、不可切除或轉移性未分化多形性肉瘤(UPS)/粘液纖維肉瘤 (MFS)受試者中的多中心、開(kāi)放標簽、隨機、非比較、對照組II期關(guān)鍵臨床試驗。

值得一提的是，恩沃利單抗從IND階段推至BLA階段，思路迪僅用了四年的時(shí)間，并且開(kāi)發(fā)全球首款且唯一一款皮下注射PD-L1抗體，也反映出思路迪在研發(fā)實(shí)力方面不容小覷?；蛘巧鲜鲞@些閃光點(diǎn)，使得思路迪近年來(lái)融資時(shí)獲得大批機構的看好，泰格醫藥、深圳倚鋒、先聲藥業(yè)、高瓴資本等紛紛入局。經(jīng)過(guò)近年來(lái)的數輪融資后，上市后公司估值高達80多億港幣。

引進(jìn)兩款全球研發(fā)領(lǐng)先的產(chǎn)品，商業(yè)化環(huán)節薄弱

除了大熱門(mén)的PD-1/PD-L1外，公司進(jìn)展相對較快的當屬3D229(又稱(chēng)為巴替拉西普，AVB-500)，該產(chǎn)品由Aravive引進(jìn)，公司擁有大中華區開(kāi)發(fā)、制造及商業(yè)化的獨家權利。

3D229是一種高親和力、可溶性Fc融合蛋白，旨在結合GAS6(生長(cháng)停滯特異性蛋白6)，攔截GAS6與其受體AXL的結合來(lái)阻斷GAS6-AXL信號通路的激活。FDA已許可思路迪的合作伙伴Aravive在美國啟動(dòng)評估3D229對鉑耐藥性卵巢癌(PROC)療效的III期臨床試驗，且Aravive于2021年4月開(kāi)始在美國為該試驗招募患者。根據Aravive的臨床I期結果顯示，3D229具有良好的安全性，無(wú)嚴重或劑量限制性不良事件報告，并且試驗結果顯示在血清中循環(huán)游離的GAS6出現劑量相關(guān)的減少，有力的證明3D229的有力的藥效學(xué)標志物。

中國區方面，公司已在中國提交3D229用于健康人類(lèi)志愿者的I期臨床試驗的IND申請并于2022年5月完成I期臨床試驗。今年4月公司在NSCLC、RCC及UC患者中進(jìn)行Ib/II期臨床試驗的IND批準。此外，公司已于2021年4月在中國提交3D229針對PROC患者的III期臨床試驗的IND申請，以參與國際多中心臨床試驗(MRCT)，并于2021年7月取得該試驗的IND批準，目前該試驗已在中國啟動(dòng)III期臨床試驗。截至2022年9月30日，中國已有八名患者入組此項MRCT。

GAS6-AXL通路藥物有望從贅生性細胞和宿主細胞兩個(gè)軸向削弱多個(gè)階段的腫瘤進(jìn)展。與AXL酪氨酸激酶抑制劑相比，GAS6誘餌受體具有選擇性抑制GAS6-AXL信號傳導通路的潛在優(yōu)勢。截至最后實(shí)際可行日期，并無(wú)選擇性抑制AXL的獲批AXL酪氨酸激酶抑制劑，共有11款處于臨床開(kāi)發(fā)階段的選擇性 GAS6-AXL通路藥物，思路迪的合作伙伴Aravive為首家進(jìn)入臨床三期的公司，市場(chǎng)方面具有先發(fā)性。

除了引進(jìn)的3D229以外，公司還引進(jìn)了3D189。CD189靶向以WT1 抗原過(guò)度表達為特征的惡性腫瘤。WT1為在多種惡性腫瘤中表達最廣泛的癌癥抗原之一，在美國國家癌癥研究所(NCI) 2009年篩選確認公布的免疫療法癌癥抗原中排名第一。WT1免疫療法有望靶向過(guò)度表達WT1的多種癌癥，目前全球并未有WT1免疫療法產(chǎn)品獲批，共3款產(chǎn)品進(jìn)入III期臨床階段，思路迪的合作伙伴為其中之一。

引進(jìn)的兩款產(chǎn)品均為市場(chǎng)上尚未有獲批的產(chǎn)品，并且其合作伙伴進(jìn)度相對較快，不難看出思路迪在選擇合作伙伴方面還是很有眼光。而自研的產(chǎn)品方面，公司除了大熱門(mén)的PD-1以外，亦參與了大熱門(mén)的CD47，目前處于臨床I期階段，其他的產(chǎn)品均為多適應癥開(kāi)發(fā)，可以看出思路迪在抗腫瘤方面的打法更偏于“萬(wàn)金油”。不得不說(shuō)這一策略在抗腫瘤藥過(guò)度開(kāi)發(fā)的當下，是不錯的選擇。

在商業(yè)化方面，目前公司已與國內及跨國知名制藥及生物科技公司建立合作關(guān)系，如康寧杰瑞、TRACON、SELLAS、Aravive、海和藥物、Immune Oncia等。目前公司正在江蘇徐州建造內部生產(chǎn)設施，總面積為6.56萬(wàn)平方米，預期總產(chǎn)能可達6000升，預計2024年前完成設施的建造并投入運營(yíng)。由于目前公司尚未有內部生產(chǎn)設施，因此生產(chǎn)端公司與康寧杰瑞合作CMO，對公司而言也是最快的商業(yè)化方式。

總體來(lái)看，盡管PD-1市場(chǎng)紅海一片，但思路迪憑借著(zhù)皮下注射這一差異化的特性，有望從中分一杯羹，其他引進(jìn)的產(chǎn)品亦在全球范圍內尚未有產(chǎn)品上市，亦具有一定的看點(diǎn)。不足的是，公司自研的產(chǎn)品主要以PD-1和CD47為主，而這些靶點(diǎn)市場(chǎng)競爭十分激烈，而公司產(chǎn)品進(jìn)度也相對較慢，不具備優(yōu)勢。再者，雖然公司引進(jìn)的兩款產(chǎn)品研發(fā)進(jìn)度全球領(lǐng)先，但公司商業(yè)化能力薄弱，未來(lái)能否將其引進(jìn)的產(chǎn)品好好變現尚且是個(gè)問(wèn)題。

關(guān)鍵詞： 智通財經(jīng)網(wǎng)