近日，禮來(lái)（Eli Lilly and Company）發(fā)布了旗下兩款新型在研減重療法orforglipron和retatrutide的最新2期臨床試驗結果，引發(fā)了業(yè)界的廣泛關(guān)注。它們有望為肥胖患者提供更加經(jīng)濟、有效的減重替代方案。在今天的文章中，藥明康德內容團隊將結合公開(kāi)資料為讀者介紹新一代減重藥物的最新進(jìn)展，并進(jìn)一步探討它們將如何改變我們對肥胖治療的現有認知。

【資料圖】

降糖&減重雙合一，GLP-1受體激動(dòng)劑的神奇之處在哪里？

胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是一種肽類(lèi)激素，主要由3個(gè)組織分泌產(chǎn)生：腸道L細胞、胰腺α細胞和中樞神經(jīng)系統。當我們進(jìn)食后血糖水平開(kāi)始上升，GLP-1便會(huì )刺激身體產(chǎn)生胰島素并減少胰高血糖素的分泌，以幫助控制機體的血糖水平——這對于糖尿病的治療和管理十分關(guān)鍵。除此之外，這種激素還可以抑制胃酸分泌、減緩胃腸道蠕動(dòng)、增加飽腹感、減少食欲，從而達到減肥的目的。

天然GLP-1分子的半衰期非常短，大約只有幾分鐘，幾乎不具有成藥性。為了讓GLP-1能在臨床上發(fā)揮治療作用，研究人員另辟蹊徑，利用能與GLP-1受體相互作用的活性分子在體內模擬GLP-1的作用（即GLP-1受體激動(dòng)劑，GLP-1RA），這些分子的半衰期更長(cháng)、化學(xué)結構更加穩定，成藥性更高。目前，GLP-1RA在糖尿病以外領(lǐng)域的應用和潛在價(jià)值已成為研究熱點(diǎn)，其中最備受關(guān)注的應用便是減重。

GLP-1RA模擬了GLP-1的作用，可以幫助肥胖癥患者減肥。第一個(gè)成功獲批上市的GLP-1受體激動(dòng)劑是阿斯利康的exantide，它于2005年獲得了美國FDA的批準用于治療2型糖尿病。鑒于這類(lèi)藥物在減輕體重、減少糖化血紅蛋白（HbA1c）方面的優(yōu)勢和良好的安全性，業(yè)界加大了對GLP-1受體激動(dòng)劑的研發(fā)投入，越來(lái)越多的GLP-1受體激動(dòng)劑被研制出來(lái)。此外，研究人員也開(kāi)始關(guān)注GLP-1RA作為減重療法的有效性和安全性。

其中，司美格魯肽的獲批上市是一個(gè)里程碑式進(jìn)展，諾和諾德公司在季報中曾指出，此前上市的減肥藥大多只能將體重減少5%左右，與減肥手術(shù)的效果相比仍然有很大的差距。而在3期臨床試驗中，司美格魯肽將肥胖患者的體重降低了約15%，顯著(zhù)超過(guò)了對照組的2.4%。

從單靶點(diǎn)到多靶點(diǎn)，多靶點(diǎn)受體激動(dòng)劑問(wèn)世

研究人員嘗試了不同策略來(lái)進(jìn)一步提高GLP-1RA的療效，包括增加用藥劑量，但隨之而來(lái)的劑量相關(guān)性不良反應削弱了這一方案的可行性，并且增加劑量并不一定能夠改善所有GLP-1RA的治療效果。當前的新興療法之一是開(kāi)發(fā)GIP（葡萄糖依賴(lài)性胰島素多肽）/GLP-1雙受體激動(dòng)劑，甚至是更多靶點(diǎn)的多重受體激動(dòng)劑。由于食物攝入和體重的調節涉及多種信號傳導途徑。同時(shí)靶向多個(gè)受體，可以對這些途徑產(chǎn)生更全面的協(xié)同作用，從而可能帶來(lái)更好的臨床結果。

多靶點(diǎn)激動(dòng)劑的關(guān)鍵優(yōu)勢之一是它們能夠整合不同激素的協(xié)同作用，譬如禮來(lái)公司研發(fā)的tirzepatide便是一種針對GLP-1和GIP受體的雙重激動(dòng)劑。GLP-1可以促進(jìn)飽腹感和減少食物攝入，而GIP可促進(jìn)胰島素分泌以響應營(yíng)養攝入，從而改善血糖控制和減重。

Tirzepatide曾在2022年5月獲得美國FDA的批準（商品名：Mounjaro），用于與控制飲食和鍛煉聯(lián)用，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。目前該藥物針對肥胖癥或超重、且患有2型糖尿病患者的適應癥正處于3期臨床開(kāi)發(fā)階段。最新的研究數據顯示，使用10 mg與15 mg tirzepatide的患者隊列平均體重分別減少了13.4%和15.7%，安慰劑組成員的體重平均僅減少3.3%。此外，分別有81.6%與86.4%使用10 mg與15 mg tirzepatide治療的患者至少達成5%的體重下降，此數值在安慰劑組僅為30.5%。

最近，禮來(lái)公司又推出了一種三靶點(diǎn)藥物——retatrutide，可以同時(shí)激活人體內的三種激素的受體——GLP-1、GIP和胰高血糖素受體。臨床試驗結果表明，在試驗中所使用的最高劑量下，受試者在11個(gè)月的治療期間平均體重減輕了24.2%，目前獲批的藥物在相似的時(shí)間段內通常只能造成大約15-20%的體重減輕。此外，所有接受更高劑量retatrutide治療的受試者都至少減輕了5%的體重，相比之下，目前的獲批減重藥在接受治療的人群中只對大約90%的人有效，這種更高的應答率有望使其在更廣泛的患者群體中發(fā)揮作用。Retatrutide的獨特作用機制或許正是它驚人療效的秘訣所在——它可以同時(shí)與控制食欲的三種激素受體相互作用，現有藥物通常只與一兩個(gè)受體相互作用。這種“三合一”的作用方式使retatrutide能夠通過(guò)GLP-1受體誘導釋放葡萄糖依賴(lài)性胰島素，并且通過(guò)GIP受體加強這一效應，同時(shí)通過(guò)激活胰高血糖素受體增加能量消耗。

未來(lái)減重療法的發(fā)展方向

未來(lái)減重療法的發(fā)展方向將圍繞著(zhù)給藥方式的改進(jìn)、提高療效和安全性等方面推進(jìn)。在以往，GLP-1類(lèi)似物必須通過(guò)注射給藥，直到口服型司美格魯肽Rybelsus的獲批才打破這一局面，開(kāi)發(fā)更為便捷和患者友好的給藥方法是當務(wù)之急。未來(lái)GLP-1RA給藥方式的演變將朝著(zhù)提高患者的便利性、依從性和治療效果的方向發(fā)展。以orforglipron為例，該藥物的一個(gè)顯著(zhù)優(yōu)勢是它是一種非肽分子，這使得它更容易被制造和包裝成藥片。與同類(lèi)作用機制的療法相比，這一特性還可能有助于提高其在患者中的可負擔性和可及性。

在療效方面，GLP-1RA的未來(lái)發(fā)展旨在進(jìn)一步優(yōu)化其治療效果并提高其安全性，這包括探索多靶點(diǎn)藥物的潛力。通過(guò)靶向多個(gè)受體并利用它們的互補作用，多靶點(diǎn)GLP-1RA有可能帶來(lái)更強大的血糖控制、減重效果和其他代謝益處。此外，多個(gè)靶點(diǎn)的作用方式還有望提升藥物在目標人群中的有效率：在retatrutide的臨床研究中，所有接受更高劑量retatrutide治療的受試者都至少減輕了5%的體重，相比之下，目前的獲批減重藥在接受治療的人群中只對大約90%的人有效，這種更高的反應率有望使其在更廣泛的患者群體中發(fā)揮作用。

在安全性方面，當前GLP-1RA相關(guān)的不良事件主要包括胃腸道癥狀，如惡心、嘔吐和腹瀉，這些副作用通常在高劑量下更常見(jiàn)。一些學(xué)者指出，服用GLP-RA的人如果停止服藥，可能會(huì )導致體重反彈。因此對藥物副作用的控制對于減重療法的長(cháng)期效果來(lái)說(shuō)至關(guān)重要。未來(lái)GLP-1RA藥物的開(kāi)發(fā)旨在進(jìn)一步提高其安全性和耐受性，以提高其在減重治療中的應用。

結語(yǔ)

總之，orforglipron和retatrutide是近年肥胖治療領(lǐng)域的重大進(jìn)展，這些新型藥物相較于現有的減重治療方案具有諸多顯著(zhù)優(yōu)勢，包括療效提升、治療反應率增加以及更優(yōu)的治療可及性，對肥胖癥治療的未來(lái)形勢產(chǎn)生了深遠的影響。為了全面評估這些藥物的安全性、有效性以及長(cháng)期療效，我們亟需開(kāi)展進(jìn)一步的研究以及嚴格的監管審查。

最后，我們也應認識到，藥物只是輔助減重的手段，運動(dòng)、控制飲食等健康的生活方式依舊是減肥的關(guān)鍵。雖然GLP-RA藥物的常見(jiàn)副作用主要為胃腸道不良反應，但在極少數情況下，這些藥物與胰腺炎以及甲狀腺腫瘤等更為嚴重的不良事件的發(fā)生相關(guān)。因此，我們應該將藥物作為輔助手段，而不是完全依賴(lài)藥物來(lái)解決肥胖問(wèn)題。

本文來(lái)源：藥明康德，原文標題：《未來(lái)減重療法可能長(cháng)這樣...》

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