通常來(lái)說(shuō)，在港股生物醫藥板塊，若一家藥企的研發(fā)管線(xiàn)扎堆于PD-1等紅海領(lǐng)域，投資者對其的估值預期或趨于保守，因為扎堆紅海市場(chǎng)意味著(zhù)未來(lái)產(chǎn)品商業(yè)化面臨的競爭較為激烈。

但若一家公司反其道而行之，一心專(zhuān)研冷門(mén)靶點(diǎn)藥物，市場(chǎng)的反應同樣不會(huì )很熱烈，因為這意味著(zhù)研發(fā)門(mén)檻高，商業(yè)化前景不明。加科思作為港股生物醫藥板塊中專(zhuān)研冷門(mén)靶點(diǎn)藥物的尚未盈利的18A公司，其上市以來(lái)的估值波動(dòng)，正反映了投資者對這類(lèi)創(chuàng )新藥企的投資態(tài)度。

智通財經(jīng)APP觀(guān)察到，6月8日，加科思-B(01167)宣布其自主研發(fā)的PARP7抑制劑JAB-26766在中國獲批新藥臨床試驗申請(IND)，將在中國開(kāi)展I/IIa期晚期實(shí)體瘤臨床試驗。

(資料圖)

由于目前PARP7抑制劑在全球只有一個(gè)同類(lèi)項目處于臨床I期，也就是說(shuō)加科思在該靶點(diǎn)藥物的研究處在全球前列。但市場(chǎng)給出積極反映。6月8日，公司股價(jià)收跌1.38%，次日僅收漲0.87%。6月12日，公司股價(jià)盤(pán)中一度跌至5.32港元，距今年3月的股價(jià)高點(diǎn)10.48港元，區間累跌49.24%。也就是說(shuō)，加科思在三個(gè)月時(shí)間股價(jià)出現腰斬。

年虧近4億，稀缺產(chǎn)品預計年底申請上市

加科思之所以能在上市時(shí)便被不少機構和投資者看好，在于其研發(fā)管線(xiàn)與眾多未盈利生物藥企表現出的“稀缺性”。加科思的管線(xiàn)研發(fā)方向是被譽(yù)為“史上最難成藥的原癌基因RAS家族”。

據智通財經(jīng)APP了解，RAS基因突變是多種癌癥類(lèi)型的遺傳驅動(dòng)因素，包括大腸癌、胰腺導管腺癌(PDAC)、肺腺癌、黑色素瘤和某些血液系統癌癥等。RAS 家族蛋白主要分為三類(lèi)：KRAS、HRAS 和 NRAS，其中KRAS突變最常見(jiàn)。

KRAS作為RAS家族中最常出現的亞型，I/II期CodeBreaK100研究公布的2年隨訪(fǎng)結果顯示，KRAS基因突變約占RAS基因突變總數的85%。

在人類(lèi)癌癥中，KRAS基因突變出現在接近90%的胰腺癌中、30-40%的結腸癌中、17%的子宮內膜癌中以及15-20%的肺癌中(大多為非小細胞肺癌)。此外，KRAS在膽管癌、宮頸癌、膀胱癌、肝癌和乳腺癌等多種癌癥類(lèi)型中也有出現基因突變。

值得一提的是，從發(fā)現KRAS基因至今已過(guò)去30多年，但全球范圍內能有效對付它的方法仍然處在臨床研究(或臨床前研究)之中。

但在加科思上市時(shí)，其對于KRAS信號通路的研究，便領(lǐng)先于國內同行。所以KRAS通路產(chǎn)品的后續研發(fā)進(jìn)展顯然成為投資者的關(guān)注焦點(diǎn)。

從目前加科思的研發(fā)管線(xiàn)來(lái)看，JAB-21822(格來(lái)雷塞)便是其針對KRAS G12C這款靶點(diǎn)的藥物，也是加科思最早的一款藥物。從公司此前披露的產(chǎn)品臨床試驗數據來(lái)看，在藥物的有效性和安全性上，格來(lái)雷塞的ORR為53.3%，DCR接近100%。從藥物的作用機理來(lái)看，加科思把部分化合物做成偏堿的分子，因此讓KRAS G12C對胃腸的損傷非常小，胃腸道毒性明顯低于競品。

從安全性數據上看，加科思和安進(jìn)數據接近，但在“任意副作用造成試驗中斷”這一指標上，安進(jìn)發(fā)生率為4%，加科思為0。

從開(kāi)發(fā)進(jìn)度來(lái)看，該產(chǎn)品已在去年12月被納入“突破性治療品種”，目前已經(jīng)到了關(guān)鍵性的三期臨床，預計于今年底報送上市申請，2024年上市。

也就是說(shuō)，距加科思正式進(jìn)入“造血時(shí)代”還有1年時(shí)間。在這關(guān)鍵時(shí)間節點(diǎn)，現金流情況顯然是投資者較為關(guān)注的。從公司披露的2022年年報來(lái)看，去年全年，加科思年內凈虧損較2021年擴大23.47%，達到3.72億元;當期經(jīng)營(yíng)活動(dòng)現金流凈流出2.92億元。

不過(guò)截至2022年期末，公司賬上現金及銀行余額還有12.99億元，即使按去年凈虧損計算，也足夠加科思“燒”3年半，所以在現金流方面，公司還是有較高的安全邊際。

只是，從加科思的開(kāi)發(fā)策略來(lái)看，其顯然不是計劃僅靠JAB-21822來(lái)支撐公司商業(yè)化。既然致力于深入稀缺管線(xiàn)研發(fā)，多元化的產(chǎn)品線(xiàn)自然不可或缺，此次披露的PARP7抑制劑便是其一。

坐擁稀缺管線(xiàn)但遠水不解近渴

此次獲批IND的產(chǎn)品JAB-26766是加科思的一款PARP7靶點(diǎn)的早期管線(xiàn)產(chǎn)品。

從該靶點(diǎn)的商業(yè)化潛力來(lái)看，PARP領(lǐng)域一直是人們研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域。在2014年，FDA批準了首個(gè)獲批的 PARP抑制劑 —奧拉帕利，PARP抑制劑是首款根據合成致死原理研發(fā)的抗癌藥，目前全球已有6款PARP抑制劑藥物獲批問(wèn)世，2020年全球市場(chǎng)規模已超過(guò)31.35億美元。

數據顯示，2022年全球PARP抑制劑市場(chǎng)超過(guò)55.1億美元。根據FMI預測，PARP抑制劑市場(chǎng)的需求預計將超過(guò)84.3億美元，在2022-2026年預測期內以11.2%的復合年增長(cháng)率增長(cháng)。

PARP酶家族亞型眾多，下一代抑制劑主要針對其家族的各個(gè)亞型，同時(shí)開(kāi)發(fā)新適應癥(腦轉移癌癥、自免疾病等)，PARP7便是其中之一。

PARP7已被證明在腫瘤中過(guò)度活躍并在癌細胞存活中起關(guān)鍵作用，抑制PARP7可有效抑制癌細胞生長(cháng)，恢復干擾素信號，有效防止癌細胞逃避免疫系統。

然而，開(kāi)發(fā)PARP7或其它PARPs選擇性抑制劑的主要障礙，是PARP催化中的高結構保守域。雖然序列同源性只有大約50%，但它們的結構是高度保守的，特別是在NAD+結合位點(diǎn)(大多數PARP抑制劑的主要結合位點(diǎn))。以至于目前PARP7抑制劑在全球只有一個(gè)同類(lèi)項目處于臨床I期。

從全球范圍的研發(fā)進(jìn)展來(lái)看，PARP7抑制劑的開(kāi)發(fā)尚處早期，即使加科思產(chǎn)品研發(fā)進(jìn)度穩定，短期內也無(wú)法實(shí)現商業(yè)化。

從研發(fā)管線(xiàn)的情況來(lái)看，除了有望最快實(shí)現商業(yè)化的JAB-21822外，加科思研發(fā)管線(xiàn)內臨近商業(yè)化的便是SHP2抑制劑JAB-3312。目前來(lái)看，JAN-3312不僅用藥劑量更小，并且可以采用非間歇性給藥模式，使得JAB-3312具備提升藥效和降低毒性等優(yōu)勢，具備更高成藥性的可能。

但去年12月，賽諾菲宣布將曾以5.5億美元購入的SHP2抑制劑RMC-4630的所有全球權利歸還給Revolution。雖然賽諾菲并未解釋退貨原因，但外界普遍推測是因為KRAS G12C抑制劑Lumakras聯(lián)合RMC4630的效果并未較Lumakras單藥展現出優(yōu)越性，由此打破了此前市場(chǎng)關(guān)于SHP2與KRAS G12C抑制劑的搭配從而實(shí)現1+1>2的聯(lián)想。也正是因此，市場(chǎng)SHP2抑制劑的期待值，隨著(zhù)組合療法的想象空間的逐漸縮水而減少，這或許在一定程度影響后續JAN-3312的商業(yè)化。

實(shí)際上按照臨床項目數量統計，目前加科思出海臨床項目，僅次于百濟、恒瑞等大藥企。但由于目前公司尚未有產(chǎn)品正式落地，因此這些產(chǎn)品未來(lái)能否為加科思帶來(lái)高估值和高回報依舊是個(gè)未知數，而這也是公司估值波動(dòng)不定的主要原因之一。

關(guān)鍵詞：