藥不能亂吃，也不能亂買(mǎi)。

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目前阿茲夫定的詳盡的臨床試驗結果還沒(méi)有完全披露。根據真實(shí)生物招股說(shuō)明書(shū)中對阿茲夫定治療新冠肺炎的療效說(shuō)明來(lái)看，阿茲夫定的治療效果主要體現在輕癥患者的病毒載量降低，及中度患者的癥狀緩解上。病毒載量最終轉陰時(shí)間縮短、重癥及死亡率下降等方面，與對照組相比沒(méi)有顯著(zhù)統計學(xué)差異。

我國首個(gè)口服新冠藥物阿茲夫定短暫上線(xiàn)網(wǎng)售后迅速下架，國家藥監局已通知阿茲夫定不允許線(xiàn)上線(xiàn)下零售。一問(wèn)發(fā)現實(shí)際上是針對艾滋病患者開(kāi)放的處方藥：“海王星辰線(xiàn)上售賣(mài)的阿茲夫定片實(shí)為我司抗HIV-1適應證藥品”？阿茲夫定到底是用來(lái)治療什么的，為什么不能網(wǎng)售呢？本篇內容幫助各位理解抗病毒小分子藥物，特別是核苷類(lèi)似物的醫療應用。

藥物是治療患者的當務(wù)之急，疫苗是預防疾病的長(cháng)久之計，自新冠疫情以來(lái)，疫苗和特效藥物研發(fā)一直是各國醫藥行業(yè)競逐的重地。氯喹、瑞德西韋、連花清瘟膠囊，各種有望治療新冠肺炎病毒感染的藥物不斷被提出，也不斷遭到質(zhì)疑。

一問(wèn)：阿茲夫定是種什么藥？

阿茲夫定（Azvudine）是由鄭州大學(xué)和真實(shí)生物聯(lián)合研發(fā)的、?？私淌谧鳛榘l(fā)明人的1.1類(lèi)創(chuàng )新藥物，最初附條件批準上市，用于治療艾滋病患者，并被納入2021版《中國艾滋病診療指南》。在2020年新冠疫情暴發(fā)初期，被開(kāi)發(fā)成新冠藥物。于2022年7月獲得國家藥監局緊急附加條件批準，是中國緊急批準授權使用的唯一一款國產(chǎn)新冠口服藥。此外，唯二獲批的新冠口服藥是輝瑞公司生產(chǎn)的新冠小分子口服藥奈瑪特韋片/利托那韋片：帕克洛維（Paxlovid）。

要想達到藥物治療傳染病的目的，必須在不傷及人體的條件下，特異性地針對病原體特有成分或特有生物學(xué)過(guò)程（作用靶點(diǎn)）加以干擾或阻斷，從而抑制病原體的感染過(guò)程或殺死病原體，以達到清除病原體的目的。病毒是一類(lèi)沒(méi)有細胞結構的專(zhuān)性胞內寄生微生物，其生命周期均在宿主細胞內部進(jìn)行。病毒自身基因組大小和蛋白質(zhì)數量遠遠小于細胞生物，其復制周期中依靠劫持宿主細胞的生物學(xué)功能，達到復制自身的目的。因此，病毒的藥物治療靶點(diǎn)相對較少，且難以利用，絕大多數病毒病沒(méi)有特效藥物。即便如此，針對一些重大的病毒病，比如流感、艾滋病、病毒性肝炎等，人們開(kāi)發(fā)了一些直接抗病毒小分子藥物，這些小分子藥物是針對關(guān)鍵的病毒特異性靶點(diǎn)及復制環(huán)節發(fā)揮阻斷作用，從而抑制病毒的復制的，這些靶點(diǎn)或環(huán)節包括但不限于病毒基因組復制酶及其復制過(guò)程（核苷類(lèi)似物，或非核苷類(lèi)似物聚合酶抑制劑）、病毒表達的蛋白酶及其蛋白質(zhì)切割活性（蛋白酶抑制劑）、整合酶（整合酶抑制劑）、病毒的出芽及釋放過(guò)程等（神經(jīng)氨酸酶抑制劑）等。聚合酶抑制劑和蛋白酶抑制劑應用最廣泛。直接抗病毒小分子藥物的突出應用體現在丙型肝炎病毒的治療中。丙型肝炎的核苷類(lèi)似物藥物索磷布韋（Sofosbuvir）對個(gè)別基因型的丙型肝炎具有98%以上的治愈率，其研發(fā)和使用標志著(zhù)人類(lèi)能夠真正治愈一種病毒性傳染疾病。與索磷布韋類(lèi)似，阿茲夫定也是一種核苷類(lèi)似物型的小分子直接抗病毒藥物，其作用靶點(diǎn)是病毒的復制酶。

生命遺傳信息的物質(zhì)基礎是核酸，遺傳信息的讀取和傳遞是依照核酸中的堿基互補配對原則進(jìn)行的。核酸是由核苷酸聚合而成，核苷酸結構包括堿基、核糖或脫氧核糖及磷酸?；蚪M核酸中堿基的序列就是眾生拼死拼活傳遞的“生命之書(shū)”。病毒也不例外。病毒基因組的復制離不開(kāi)復制酶。復制酶獲取并識別核苷酸，通過(guò)堿基互補配對的原則，依照模板鏈，來(lái)合成新的核酸單鏈。而核苷類(lèi)似物是一類(lèi)與天然核苷酸的結構類(lèi)似的小分子。如果有與天然核苷酸結構類(lèi)似的小分子，蒙騙了復制酶，使復制酶錯誤地把核苷類(lèi)似物連接到新合成的核酸單鏈中，那么這條核酸單鏈就會(huì )因為核苷類(lèi)似物的摻入而提前終止（核苷類(lèi)似物也可以通過(guò)結合并抑制聚合酶的活性、或者摻入到新生鏈并造成大量突變的方式干擾病毒復制）。用更狡黠的比喻來(lái)說(shuō)，結構類(lèi)似物發(fā)揮作用的方式就像用斷在鎖眼里的鑰匙一樣：斷掉的鑰匙與正常的鑰匙結構類(lèi)似，斷掉的鑰匙占據鎖眼之后，既不能拔除，又不能轉動(dòng)開(kāi)鎖，從而阻止鑰匙插入和打開(kāi)鎖的正常過(guò)程。

和其他新冠候選藥物一樣，阿茲夫定及其類(lèi)似物在研發(fā)之初及早期文章報道中，主要檢測其對HIV、HCV等病毒復制的抑制作用，直到新冠疫情肆虐后才轉而研究其抑制新冠病毒SARS-CoV-2的藥用價(jià)值。這是因為核酸復制過(guò)程是所有生命均需進(jìn)行的生物學(xué)過(guò)程，也是病毒復制的關(guān)鍵環(huán)節。而病毒的復制酶結構有一定的相似性，特別是具有逆轉錄過(guò)程的病毒（HIV、HBV）或RNA復制酶（HCV、SARS-CoV-2）之間。因此，一種核苷酸類(lèi)似物可能對數種病毒復制具有抑制作用。

二問(wèn)：已批準的新冠特效藥安全有效嗎？

新藥研發(fā)是一個(gè)腦力密集、技術(shù)密集、人力密集、財力密集，耗時(shí)漫長(cháng)、審批復雜的過(guò)程?？共《舅幬锔侨绱?。真心和磨難可以感動(dòng)上蒼，但不能感動(dòng)藥監局。研究者必須以完備的數據證明自己的候選藥安全又有效。但也有先上車(chē)再補票的例外情況?！端幤饭芾矸ā返?6條規定：對治療嚴重危及生命且尚無(wú)有效治療手段的疾病以及公共衛生方面急需的藥品，藥物臨床試驗已有數據顯示療效并能預測其臨床價(jià)值的，可以附條件批準，并在藥品注冊證書(shū)中載明相關(guān)事項?！端幤纷怨芾磙k法》第63條規定：對附條件批準的藥品，持有人逾期未按照要求完成研究或者不能證明其獲益大于風(fēng)險的，國家藥品監督管理局應當依法處理，直至注銷(xiāo)藥品注冊證書(shū)。我國現在獲批的新冠肺炎治療口服藥均屬“附條件批準”，但要求限期補充更多臨床數據。由此來(lái)看，已批準的新冠特效藥安全有效嗎？這個(gè)問(wèn)題還有待回答。至少目前來(lái)看，還沒(méi)有提供足夠的證據證明其安全和有效性。

洛匹那韋利托那韋片（克力芝）是一種用于治療HIV感染的蛋白酶抑制劑，曾被寄厚望于治療新冠肺炎。但根據，中日友好醫院副院長(cháng)曹彬發(fā)表在《新英格蘭醫學(xué)雜志》上的臨床實(shí)驗結果，及清華大學(xué)醫學(xué)院丁強教授在plospathogens雜志上發(fā)表的細胞模型數據表明，洛匹那韋對新冠病毒感染的治療是無(wú)效的。

同為蛋白酶抑制劑，帕羅維德的主要抗病毒藥物成分是針對SARS-CoV-2主蛋白酶（Mpro，又稱(chēng)3CLpro）的蛋白酶抑制劑奈瑪特韋（nirmatrelvir），它可以通過(guò)抑制病毒的復制中必需的病毒蛋白裂解成熟過(guò)程，發(fā)揮抗病毒作用。與利托那韋聯(lián)用可提高奈瑪特韋穩定性，更好地維持血藥濃度。Ⅲ期臨床實(shí)驗表明帕羅維德可以顯著(zhù)降低重癥高危人群的死亡率（入組超過(guò)兩千人，治療組發(fā)生死亡率0.7%，安慰劑組是6.5%）。今年8月發(fā)表在《新英格蘭醫學(xué)雜志》的一篇文章中得出結論：接受帕羅維德治療能明顯降低年長(cháng)感染者的住院率和死亡率，但在40-64歲的相對年輕參與者中，卻未表現出明顯得益。

目前阿茲夫定的詳盡的臨床試驗結果還沒(méi)有完全披露。根據中國醫學(xué)科學(xué)院藥物研究院院長(cháng)蔣建東院士介紹：“阿茲夫定治療新冠攻關(guān)組，由真實(shí)生物主持，中國醫學(xué)科學(xué)院負責藥理、藥效和藥代研究，其中，中國醫學(xué)科學(xué)院院長(cháng)王辰院士負責臨床研究，北京地壇醫院、武漢中南醫院等10多家醫院參與其中?！笔Y建東院士對阿茲夫定治療新冠肺炎的效果表示樂(lè )觀(guān)：“阿茲夫定治療新冠輕、重癥都非常有效?！卑⑵澐蚨ǖ寞熜е饕w現在降低病毒載量和改善臨床癥狀方面（首次給藥后第7天臨床癥狀改善的受試者比例阿茲夫定組為40.43%，而安慰劑組為10.87%）。蔣院士強調了阿茲夫定能通過(guò)抑制新冠病毒復制和激活胸腺功能兩個(gè)機制達到治療目的：“阿茲夫定在胸腺完成三次磷酸化，把胸腺里的病毒給清除了，保護了免疫系統，而免疫系統也產(chǎn)生了抗病毒的作用?！毙叵偈遣皇荢ARS-CoV-2感染并導致疾病的主要器官？胸腺中病毒清除或阿茲夫定在胸腺中特異性激活對治療有否幫助？這些都是需要進(jìn)一步確認和研究的問(wèn)題。

根據真實(shí)生物招股說(shuō)明書(shū)中對阿茲夫定治療新冠肺炎的療效說(shuō)明來(lái)看，阿茲夫定的治療效果主要體現在輕癥患者的病毒載量降低，及中度患者的癥狀緩解上。病毒載量最終轉陰時(shí)間縮短、重癥及死亡率下降等方面，與對照組相比沒(méi)有顯著(zhù)統計學(xué)差異。與帕羅維德類(lèi)似，在中重癥中應用這些藥物，可能獲得更可觀(guān)的獲益。在暴露后預防與輕癥治療上，獲益恐不大。

三問(wèn)：可以自己購買(mǎi)阿茲夫定備用或用藥嗎？

不能。

根據現行防疫政策，新冠病毒感染者有義務(wù)主動(dòng)上報情況，并服從隔離、救治規定，不能知情不報，更不可能私自治療。阿茲夫定是緊急授權批準的處方藥，應遵循治療指南，在專(zhuān)家指導下用藥。況且該藥品對妊娠期、哺乳期婦女及肝、腎功能障礙者或有損傷。

不論從治療指南的規定、獲益和風(fēng)險評估，還是新冠藥物自身特性來(lái)看，新冠藥物均主要供給高齡老人、重癥患者等使用，不適合個(gè)人購買(mǎi)和使用。

本文作者：李慶超博士，來(lái)源：澎湃新聞，原文標題：《三問(wèn)阿茲夫定：新冠口服藥網(wǎng)售閃退背后臨床實(shí)驗結果更重要》

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關(guān)鍵詞： 阿茲夫定 蛋白酶抑制劑 病毒載量