太安靜了。

停更了約五個(gè)月后，艾博生物微信公眾號終于有了更新內容，這一次是官宣公司新任首席醫學(xué)官。而上條推文還停在去年12月，內容則是關(guān)于新冠mRNA疫苗在菲律賓、阿聯(lián)酋啟動(dòng)III期臨床入組的消息。

五個(gè)月的沉默，這難免與艾博曾經(jīng)的“起高樓、宴賓客”形成了反差。

(相關(guān)資料圖)

在成立不到三年的時(shí)間節點(diǎn)，艾博憑其與軍科院、沃森生物合作研發(fā)的中國首獲IND批文的mRNA疫苗（沃艾可欣），不到半年拿下了超10億美元的融資額，創(chuàng )下國內Biotech之最，知名資方與頂級投資人匯聚，風(fēng)光無(wú)兩。試問(wèn)，艾博這種起飛之勢有幾家Biotech能比擬？

然而，萬(wàn)眾期待的mRNA產(chǎn)品在哪里？曾經(jīng)融到的錢(qián)花得怎么樣了呢？?jì)H憑官網(wǎng)和公眾號的寥寥數語(yǔ)，實(shí)在難解眾人之惑。

當然，不止是艾博，被“遺忘”在這疫情三年時(shí)光里的，還有諸多“艾博式”的意難平。

與艾博同時(shí)期“出生”的mRNA企業(yè)大多都失了聲，也有企業(yè)再次獲得了融資，想要研發(fā)腫瘤治療疫苗及mRNA其他產(chǎn)品，但絕大多數，都還只是個(gè)“概念”。

與艾博合作的上市企業(yè)沃森生物，在面對投資人“投入20多億元開(kāi)發(fā)新冠疫苗，卻無(wú)一條路線(xiàn)在國內獲批”的追問(wèn)時(shí)，這家處于第一梯隊的mRNA疫苗企業(yè)索性重復粘貼“新冠變異株mRNA疫苗已推進(jìn)至Ⅲ期臨床試驗階段”等語(yǔ)，粗略告之，但被提及的這款產(chǎn)品，也并非是與艾博合作的那款，而是與藍鵲生物合作開(kāi)發(fā)的RQ3013。

站在疫情“封口”被追問(wèn)的沃森，曾與艾博、藍鵲生物分別合作，促成了國產(chǎn)中一半走到臨床III期的新冠mRNA疫苗，尤其與艾博合作的沃艾可欣進(jìn)展最快，但其未到終點(diǎn)的尷尬和懸而未決的結局，難免讓人“不痛快”。

而同時(shí)期很多聲稱(chēng)要做mRNA疫苗的初創(chuàng )企業(yè)，現在似乎杳無(wú)音訊，一名業(yè)內人士感慨：“如果某天某個(gè)mRNA公司突然‘爆炸’了，請不要感到驚訝?！?/p>

逐漸“失聲”的艾博

不要走進(jìn)那個(gè)溫和的良夜。

突發(fā)的大流行與科研的碰撞，讓為數不多的幾家mRNA技術(shù)先鋒終于高歌，三巨頭Moderna、BioNTech和CureVac先后上市，Moderna、BioNtech/輝瑞的mRNA疫苗創(chuàng )下輝煌戰績(jì)，為后來(lái)者研發(fā)拉弓蓄力。全球的科研者，有mRNA技術(shù)的企業(yè)和資本在同頻道中保持興奮，尤其在國內，自研的自研，合作的合作，短時(shí)間內，國內竟成了mRNA疫苗的主要研發(fā)競技場(chǎng)。

而艾博則是這輪碰撞之下，一道極具代表性的縮影。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，讓產(chǎn)業(yè)各方都能投以目光的光環(huán)，它曾經(jīng)都有。

2019年1月，曾在Moderna擔任高級科學(xué)家及項目負責人的英博，回國創(chuàng )辦了艾博生物，初心是主攻腫瘤免疫和傳染病疫苗兩大方向，也希望通過(guò)其具備自主知識產(chǎn)權的mRNA技術(shù)平臺，覆蓋由蛋白缺失引起的罕見(jiàn)病等領(lǐng)域。而公司成立不久之后暴發(fā)的那場(chǎng)疫情，成了其步入研發(fā)快車(chē)道的契機。

疫情之下，技術(shù)巨頭Moderna已不僅僅是一家公司名稱(chēng)，更是代表著(zhù)mRNA疫苗較高的研發(fā)門(mén)檻。所以英博回國創(chuàng )業(yè)，被寄存了很大的希冀和可能性。再比如深信生物，其創(chuàng )始人李林鮮曾師從Moderna的技術(shù)創(chuàng )始人Robert Langer，彼時(shí)也同樣受到了較高關(guān)注。

創(chuàng )始人背景和mRNA技術(shù)平臺的建設，成為了艾博受投資者青睞的第一層邏輯。但真正受資本追捧和業(yè)界關(guān)注的點(diǎn)，在于其mRNA疫苗產(chǎn)品的進(jìn)展飛速推進(jìn)：2020年6月獲IND批文，次年7月開(kāi)展國內III期臨床試驗，接著(zhù)不到三個(gè)月又啟動(dòng)了該產(chǎn)品的國際多中心III期臨床。

對應地，資本紛至沓來(lái)，僅在2020-2021年間，艾博完成了4輪累計超10億美元的融資，投后估值約190億元，但彼時(shí)處于臨床中的只有一款新冠mRNA疫苗。一位投資人坦言，放到現在，這個(gè)估值水平在一級市場(chǎng)，幾乎完全不可能融到。

然而與光鮮的融資“戰績(jì)”相比，研發(fā)與商業(yè)化的成績(jì)單恐怕只能算勉勉強強。

時(shí)至今日，艾博的新冠mRNA疫苗除了在印尼獲批緊急使用許可，此外暫無(wú)其它很重大的里程碑。值得注意的是，在艾博與沃森的合作中，艾博負責前端研發(fā)（分子設計、化學(xué)修飾及制劑工藝開(kāi)發(fā)等），沃森負責后端，包括QA、QC、IND、臨床研究等，但從去年開(kāi)始很難在兩家企業(yè)公示信息中看到合作細節，且步入III期臨床到現在，其III期的數據似乎遲遲未披露。2022年初，沃森與藍鵲宣布合作開(kāi)發(fā)新冠變異株單價(jià)或多價(jià)mRNA疫苗，投資人視野似乎也更多偏移到了這款產(chǎn)品上來(lái)，而“沉默”較久的沃艾可欣，似乎漸漸被淹沒(méi)。

另一面，沃艾可欣已披露的臨床數據，很多人認為并未達預期，相關(guān)質(zhì)疑難以打破。

從其I期臨床數據來(lái)看，艾博的mRNA疫苗發(fā)熱率似乎比一般疫苗相對更高，有業(yè)內人士分析原因或與艾博沒(méi)有對新冠病毒基因序列前端做尿嘧啶修飾這一臨床設計有關(guān)（病毒mRNA本身免疫刺激性較強，化學(xué)修飾可降低其進(jìn)入人體后引發(fā)的免疫反應），抑或是在遞送系統的量和類(lèi)型選擇上有所影響。這不得不提前述mRNA三巨頭之——Curevac，由于使用了未經(jīng)修飾的mRNA分子開(kāi)發(fā)出了新冠疫苗產(chǎn)品，后由于不良反應多、藥效差，該公司此前宣布其臨床III期失敗。

此次借履新一事，艾博終于向外透露了其最新動(dòng)態(tài)：新冠mRNA疫苗依然在不斷迭代開(kāi)發(fā)，除此之外，一款編碼細胞因子IL-12的mRNA腫瘤免疫產(chǎn)品已向國家藥監局遞交臨床申請，一款有FIC潛力的肺癌新抗原治療型mRNA疫苗IIT工作也正式啟動(dòng)。翻看艾博的在研產(chǎn)品管線(xiàn)，狂犬病疫苗、帶狀孢疹疫苗等均還在臨床前研究階段。以此能夠看出，艾博雖然正在積極實(shí)現自己的初心，但已成立三年多的它，一切仿佛又剛剛開(kāi)始。

總的來(lái)說(shuō)，艾博在市場(chǎng)洞察力、mRNA疫苗研發(fā)效率等方面曾經(jīng)的確值得肯定，在疫苗安全性、產(chǎn)能放大、儲存條件上也可圈可點(diǎn)，但從今天來(lái)看，這樣的研發(fā)動(dòng)態(tài)和結局，似乎很難與當初受眾人矚目的艾博相匹配。

偶然與必然的碰撞

復盤(pán)一場(chǎng)偶然，厘清一場(chǎng)必然。艾博們遇到的這場(chǎng)偶然，實(shí)際也是基于mRNA技術(shù)發(fā)展與行業(yè)變遷的必然。

將艾博深深嵌入mRNA疫苗的歷史發(fā)展沿革中，會(huì )發(fā)現它現在所面臨的尷尬困境，與國內整體mRNA疫苗技術(shù)發(fā)展水平與積累，以及投資人經(jīng)驗等息息相關(guān)。

如果說(shuō)2019年末新冠疫情是mRNA技術(shù)發(fā)展重要的轉折點(diǎn)，那么能夠促成mRNA技術(shù)的此番“蝶變”，必然離不開(kāi)產(chǎn)業(yè)界前期的積累。

mRNA技術(shù)的發(fā)現已有六十年的時(shí)間，但商業(yè)化的潛力被挖掘僅有約20年的時(shí)間。前40年的時(shí)間，幾乎都在打基礎科學(xué)研究的“地基”。直到2015年，首個(gè)LNP遞送技術(shù)以及序列修飾技術(shù)的逐漸成熟，才為mRNA行業(yè)發(fā)展帶來(lái)了充足的動(dòng)力。2018年，全球小核酸藥物Onpattro的上市，對LNP在臨床上的應用得到了確認。2015年-2019年，多項mRNA疫苗應用到臨床。有業(yè)內人士曾言，如果不是這些積累以及這場(chǎng)大流行，mRNA疫苗的面世時(shí)間可能會(huì )推遲5到7年的時(shí)間。

偶然與必然的碰撞，一時(shí)間集聚了足夠的期待，但真正的技術(shù)底盤(pán)夠不夠穩，能否擁有長(cháng)時(shí)間的想象力？這個(gè)問(wèn)題放在全世界，能給出答案的企業(yè)，恐怕也沒(méi)有幾家。

21世紀的前十年，mRNA三巨頭CureVac、BioNtech、Moderna先后成立。2000年，CureVac在德國成立，BioNtech與Moderna則分別在2008年和2010年面世。三巨頭通過(guò)十余年厚積薄發(fā)才借此風(fēng)口秀實(shí)力，但對于美國、德國以外的地方來(lái)說(shuō)，mRNA或都還只是一個(gè)很新的領(lǐng)域。

也正是由于全球可對標的企業(yè)不多、國內在這一領(lǐng)域的公司尚處于初創(chuàng )甚至萌芽階段，可選擇標的寥寥，當新冠風(fēng)口來(lái)襲，想通過(guò)合作方式進(jìn)入mRNA賽道的門(mén)外漢企業(yè)、或者看到紅利而一擁而上的資本，都只能將眼光投擲在那幾家“出身”相對較專(zhuān)業(yè)的企業(yè)上，甚至曾經(jīng)還出現了像嘉晨西海那樣“一女四嫁”的情況。

“很多投資機構與投資人可能還存在理解上的一個(gè)誤區，就是希望、甚至會(huì )催促被投企業(yè)能快速造出一款新冠疫苗來(lái)，但mRNA新冠疫苗只是一時(shí)的，真正有價(jià)值的是mRNA技術(shù)平臺?！蓖趍RNA技術(shù)領(lǐng)域創(chuàng )業(yè)，但最終選擇有別于此類(lèi)同質(zhì)化布局的澄實(shí)生物創(chuàng )始人徐實(shí)，向E藥經(jīng)理人這樣感嘆道：“核心的底層科學(xué)規律在高熱度下被忽略了?！?/p>

這也造成了mRNA領(lǐng)域甚至更多創(chuàng )新藥研發(fā)中產(chǎn)業(yè)的矛盾所在：產(chǎn)能已出現明顯飽和，但從技術(shù)層面來(lái)說(shuō)，很難看到明顯有差異化的、真正原創(chuàng )的產(chǎn)品。這也不難理解當新冠風(fēng)口遠去，一批mRNA企業(yè)最終空陷“沉默”或“隕落”的結局，某種意義上來(lái)說(shuō)，這也是種在熱鬧冷卻之后的一種必然。

下一步，去哪？

當然，在回溯和總結經(jīng)驗、教訓的同時(shí)，站在產(chǎn)業(yè)發(fā)展層面，也要看到mRNA技術(shù)的突飛猛進(jìn)為未來(lái)留下了哪些希冀和出路。

毋庸置疑，理性看待mRNA技術(shù)領(lǐng)域，其研發(fā)周期短、具備雙重免疫機制、安全等優(yōu)勢在未來(lái)必然會(huì )使其持續發(fā)光發(fā)熱。mRNA疫苗的出現，昭示著(zhù)全球疫苗正式跨入了第三個(gè)時(shí)代——核酸疫苗的時(shí)代。

有數據顯示，在新冠疫情暴發(fā)前，美國基礎科研項目投資了近4億美元研發(fā)mRNA疫苗技術(shù)，彼時(shí)，全球疫苗市場(chǎng)的兩位“王者”是輝瑞的13價(jià)肺炎疫苗與默沙東的HPV疫苗。新冠疫情發(fā)生后，mRNA疫苗的投入迅速增長(cháng)至292億美元，在不到兩年時(shí)間內完成了從生產(chǎn)到應用的全過(guò)程，商業(yè)化也十分可觀(guān)。

新冠疫情只會(huì )是mRNA曇花一現的高光時(shí)刻嗎？新冠疫苗之后，mRNA還有沒(méi)有想象空間？

事實(shí)上，Moderna和BioNtech這樣的技術(shù)先鋒，已經(jīng)在帶頭嘗試新的道路。在2023年AACR大會(huì )上，Moderna個(gè)性化腫瘤疫苗mRNA-4157聯(lián)合默沙東Keytruda治療切除后、高復發(fā)風(fēng)險（Ⅲ/Ⅳ期）黑色素瘤患者的IIb期KEYNOTE-942研究的最新數據表現較為積極，這也給新領(lǐng)域的突破上帶來(lái)了希望，同時(shí)也是一道風(fēng)向標。

其實(shí)，自2022年開(kāi)始，仍然在研或短時(shí)間內無(wú)法推進(jìn)至商業(yè)化階段的mRNA新冠疫苗的前景愈發(fā)“暗淡”后，國內、外多家mRNA研發(fā)藥企紛紛轉向，意圖在腫瘤治療等領(lǐng)域探索，但遞送系統、加帽技術(shù)和規?；a(chǎn)工藝等關(guān)鍵因素，很大一部分“裁決”著(zhù)mRNA企業(yè)的生死，而在這背后，資金、人才等，不可或缺。

其中，遞送系統是研發(fā)生產(chǎn)mRNA疫苗的核心之一，遞送系統的量和類(lèi)型選擇都直接影響著(zhù)疫苗的臨床數據表現。這也是業(yè)內會(huì )對沃艾可欣的未來(lái)表示擔憂(yōu)的原因。

在一眾mRNA研發(fā)企業(yè)之中，為何是石藥突出重圍，成為國內首個(gè)且目前唯一一個(gè)獲批的mRNA疫苗企業(yè)？有行業(yè)分析表示，個(gè)中原因很復雜，但必須肯定的是，作為一家成立多年的藥企，石藥的納米藥物技術(shù)平臺有多年的研發(fā)經(jīng)驗積累，能助其研發(fā)LNP等多項核心遞送技術(shù)。這實(shí)際也給予了一定提醒：“資歷”尚淺的企業(yè)都在強調自家的技術(shù)平臺和產(chǎn)品，但最關(guān)鍵的，仍需要看其技術(shù)積累幾多、中后期臨床數據幾何。

“mRNA企業(yè)的出路就在于，率先開(kāi)發(fā)出有價(jià)值的新應用場(chǎng)景，并且做扎實(shí)?！痹谛鞂?shí)看來(lái)，要繼續在mRNA領(lǐng)域越走越遠，打造差異化、真正有技術(shù)壁壘的產(chǎn)品，仍必須對疾病機理要有深入的研究，尤其在腫瘤治療性疫苗的領(lǐng)域，還需要深度探索，其對基礎研究的需求量非常大。另一點(diǎn)很關(guān)鍵的是企業(yè)的核心團隊一定要有“一流”的視野，頂層決策的視野很大程度上會(huì )決定企業(yè)的發(fā)展方向，團隊一定要摸透想要發(fā)力前沿科學(xué)領(lǐng)域的根本邏輯是什么。

粗略來(lái)分，mRNA技術(shù)主要可應用于HIV、HPV、寨卡病毒等病毒引發(fā)的傳染性疾病，也可在非傳染性疾病方面得以應用，如在癌癥控制中的治療作用已得到了廣泛研究。產(chǎn)業(yè)界對于mRNA技術(shù)未來(lái)的應用領(lǐng)域也愈發(fā)清晰：一是需要喚起細胞免疫的領(lǐng)域，二是基于mRNA疫苗不僅可以喚起免疫應答，還可以利用壓制免疫應答，誘導免疫耐受的原理，在自體免疫疾病等方面得以應用。此外，應用于增強黏膜免疫，如呼吸道疾病和消化道疾病。

不過(guò)，這一切都還長(cháng)路漫漫，拿Moderna首個(gè)候選流感疫苗mRNA-1010為例，此前該產(chǎn)品并沒(méi)有達到預先指定的統計閾值，后續還需要繼續對該產(chǎn)品進(jìn)行升級?！暗詈?，科學(xué)上的進(jìn)步能否在商業(yè)化中實(shí)現創(chuàng )新價(jià)值的兌現，還是未知數?！毙鞂?shí)補充道。

本文作者：潤嶼，本文來(lái)源：E藥經(jīng)理人，原文標題：《認命還是認栽？mRNA疫苗從瘋狂到冰點(diǎn)，集體失聲的“艾博”們，再粉墨登場(chǎng)要待何時(shí)？》

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