神藥司美格魯肽在減肥領(lǐng)域已經(jīng)家喻戶(hù)曉，也讓GLP-1靶點(diǎn)成為明星靶點(diǎn)。

但GLP-1靶點(diǎn)的潛在療效，遠遠不止糖尿病和減肥。NASH（非酒精性脂肪肝）已成為GLP-1下一個(gè)競爭焦點(diǎn)。

NASH就是大名鼎鼎脂肪肝的下一步

(資料圖片僅供參考)

說(shuō)到NASH可能大家非常陌生，但是說(shuō)到脂肪肝，想必就非常熟悉了。沒(méi)錯，NASH就是脂肪肝發(fā)展的下一步。

脂肪肝已成體檢中最為常見(jiàn)的身體異常的信號，而脂肪肝不受控制就可能發(fā)展成為NASH，肝纖維化，肝硬化直至肝癌。NASH在過(guò)去幾十年間都面臨著(zhù)無(wú)藥可治。

一般我們說(shuō)的脂肪肝是指非酒精性脂肪肝?。∟AFLD）中最輕的形態(tài)，即為肝臟的單純性脂肪變性(無(wú)炎癥脂肪沉積)，此種形態(tài)下，肝臟細胞與脂肪和平共處。

而NASH（非酒精性脂肪性肝炎）則是NAFLD（非酒精性脂肪肝?。┲械膰乐仡?lèi)型，被定義為5%以上的肝臟脂肪變性，合并炎癥、肝細胞損傷，伴或者不伴纖維化。

通俗講，此時(shí)的肝臟細胞已經(jīng)與脂肪勢不兩立，開(kāi)始互相攻擊，脂肪產(chǎn)生大量毒性脂質(zhì)代謝產(chǎn)物引起肝細胞損傷，而損傷的肝細胞為了清除異己釋放細胞因子，又會(huì )產(chǎn)生大量炎癥因子，刺激新的炎癥和損傷，殺敵一千自損八百，而肝細胞在清除異己的過(guò)程中發(fā)生程序性死亡。

但真正麻煩的還在后面，肝細胞是可以再生的，但是在反復的炎癥反應修復中肝細胞再生變得紊亂和無(wú)序，伴隨著(zhù)大量無(wú)用的纖維結締組織產(chǎn)生，久而久之，肝臟就會(huì )充盈這些結締組織，形成纖維化，肝硬化，同時(shí)反復的肝細胞新生也大大增加了癌變的風(fēng)險。

NASH已成為全球最迫切的臨床未滿(mǎn)足需求之一，市場(chǎng)空間巨大。

根據弗若斯特沙利文預測，到2025年治療NASH藥物的市場(chǎng)容量將超過(guò)100億美元，其中2016-2025年復合增長(cháng)率可達20.19%。

NASH——下一個(gè)GLP-1靶點(diǎn)的競爭領(lǐng)域

隨著(zhù)研究者對GLP-1靶點(diǎn)研究的深入，發(fā)現GLP-1與肝臟細胞受體結合后能降低肝臟脂肪變性、肝細胞損傷和葡萄糖輸出，在 NASH 中能減低肝細胞炎性反應和纖維化。

目前在NASH領(lǐng)域進(jìn)展最快的也是減肥神藥司美格魯肽。

根據諾和諾德公告，司美格魯肽在治療NASH的2期臨床中結果積極，在接受最高劑量司美格魯肽治療組的患者中，66.7%患者的NASH癥狀得到消除；在改善患者肝纖維化方面，在接受最高劑量司美格魯肽治療的患者中，有5.8%患者肝纖維化出現進(jìn)展（安慰劑組為21.4%）。 目前在中國已啟動(dòng)司美格魯肽用于NASH的3期國際多中心臨床試驗。

當然，在NASH領(lǐng)域也吸引了其他競爭者，作為在糖尿病和減肥領(lǐng)域相對落后的默沙東就另辟蹊徑，選擇NASH作為適應癥開(kāi)展競爭。

今日，默沙東宣布其GLP-1R/GCGR雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑Efinopegdutide最近被FDA授予快速通道資格，用于治療NASH。值得注意的是，相同靶點(diǎn)在NASH上臨床的還有阿斯利康的Cotadutide和勃林格殷格翰的BI456906。

而默沙東在宣布Efinopegdutide被FDA授予快速通道資格的同時(shí)，也宣布將在6月21-24日舉辦的EASL會(huì )議上報告Efinopegdutide治療NAFLD的2a期臨床數據。

稍早時(shí)候，默沙東在6月7日更新了Clinicaltrials上Efinopegdutide在NASH適應癥上的2b期臨床試驗設計方案。

根據方案，2b期將入組300人。值得注意的是，默沙東為Efinopegdutide選擇了兩個(gè)對照組，一組是常規的安慰劑，另一組則是大名鼎鼎的司美格魯肽。

相比2a期針對司美格魯肽的臨床，2b期將司美用量進(jìn)一步增加，從最高1毫克增加到最高1.7毫克，且用藥時(shí)間進(jìn)一步增長(cháng)，從24周延長(cháng)至36周。 

默沙東的臨床設計顯示了2個(gè)問(wèn)題。

一方面公司認為在NASH適應癥上司美有望全球率先撞線(xiàn)獲批。

見(jiàn)智研究認為，如果一旦司美率先獲批，NASH的用藥指南將會(huì )改變，如果其他在研公司還是使用安慰劑作為臨床對照組，將面臨無(wú)法上市的風(fēng)險。

此前再鼎引入的電場(chǎng)腫瘤療法在肺癌上就遇到這個(gè)問(wèn)題，臨床做的化療對照組，但在上市前用藥指南變?yōu)镵藥。除了非小細胞肺癌，在其他適應癥中也有多款在研藥物也面臨同樣窘境。

另一方面也說(shuō)明，默沙東對自己的雙靶點(diǎn)藥物信心更足，能夠在頭對頭中擊敗司美格魯肽，拿到潛在best in class產(chǎn)品。

因此，從這項臨床設計來(lái)看，見(jiàn)智研究認為，大藥廠(chǎng)的臨床設計有著(zhù)更多嚴謹性和對未來(lái)市場(chǎng)的判斷。

在GLP-1之外，也有其他靶點(diǎn)在NASH成功

除了GLP-1，THR-β、FGF等也證明了在NASH上的潛力。

去年12月，美股公司Madrigal Pharmaceuticals宣布旗下THR-β激動(dòng)劑Resmetirom治療NASH的3期試驗成功。

見(jiàn)智研究在此前的文章《全球首款NASH新藥超預期成功，百億美元領(lǐng)域，國內誰(shuí)能跟上？| 見(jiàn)智研究》中提到，從THR-β靶點(diǎn)來(lái)看，國內唯一進(jìn)入臨床的是歌禮制藥的ASC41，公司在5年前開(kāi)始做這個(gè)靶點(diǎn)驗證，目前進(jìn)度位于國內第一，國際第三。

今年以來(lái)在資本市場(chǎng)表現亮眼的89bio則是FGF靶點(diǎn)代表，44mg Q2W和30mg QW劑量組NASH緩解且纖維化無(wú)惡化的患者比例分別為26%和23%，是安慰劑組（2%）的12~14倍。

隨著(zhù)各靶點(diǎn)藥物臨床傳來(lái)好消息，幾十年來(lái)無(wú)藥可用的NASH領(lǐng)域，終將迎來(lái)新藥可用。

綜上，GLP-1靶點(diǎn)在減肥領(lǐng)域迎來(lái)極大成功，但GLP-1的未來(lái)遠不止減肥，隨著(zhù)臨床研究的進(jìn)行，在百億NASH領(lǐng)域將迎來(lái)下一個(gè)競爭。

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