在A(yíng)DA（美國糖尿病協(xié)會(huì )）上，禮來(lái)、諾和諾德、勃林格殷格翰（BI）、信達生物、恒瑞醫藥、先瑞達等公司都公布了自家GLP-1產(chǎn)品的新進(jìn)展。從注射到口服，數據越來(lái)越好，GLP-1的大混戰越來(lái)越近了。

不過(guò)隨著(zhù)大混戰的臨近，這些GLP-1產(chǎn)品的臨床對照組也成為一個(gè)新的觀(guān)察點(diǎn)。

1、禮來(lái)明星雙靶點(diǎn)GLP-1 /GIPR替爾泊肽后，還有3靶點(diǎn)GLP-1R/GIPR/GCGR

明星雙靶點(diǎn)GLP-1 /GIPR替爾泊肽更新數據，在治療72周后仍有療效，10mg劑量組體重減輕13.4%，15mg劑量組體重減輕15.7%，安慰劑組體重減輕3.2%。仍未有明顯平臺期。

【資料圖】

在雙靶點(diǎn)已經(jīng)取得驚人效果的背景下，禮來(lái)又啟動(dòng)三靶點(diǎn)GLP-1R/GIPR/GCGR減肥藥Retatrutide的三期臨床，并認為其將在替爾泊肽基礎上進(jìn)一步提高療效，預期最高劑量可以減重22-24%，并且主要是脂肪的減少。

2、禮來(lái)口服小分子GLP-1R藥物Orforglipron，在兩項二期臨床試驗中取得了顯著(zhù)的進(jìn)展

禮來(lái)無(wú)疑已經(jīng)在GLP-1領(lǐng)域全面出擊，雙靶點(diǎn)、三靶點(diǎn)之后，口服藥效果也驚人。見(jiàn)智研究在《減肥藥廠(chǎng)商比減肥患者更焦慮 | 見(jiàn)智研究》中曾闡述過(guò)Orforglipron相對于口服司美的優(yōu)勢在于其是小分子藥物，生物利用度高出20倍以上，且不會(huì )受飲食影響。

此次公布的Orforglipron減重二期臨床中，體重在36周時(shí)持續下降，所有劑量的體重都有所減少，范圍為9.4%（21.6磅或9.8公斤）至14.7%（34.0磅或15.4公斤），而安慰劑組的體重減少了2.3%（5.3磅或2.4公斤）。受試者的平均基線(xiàn)體重為240磅（109公斤）。

糖尿病二期臨床中，Orforglipron治療26周Hb1Ac降低2.1%，安慰劑和度拉糖肽組分別降低0.43%和1.10，減重則達到10.1kg，安慰劑和度拉糖肽組分別減重2.2kg和3.9kg。這樣的數據競爭力明顯。

3、BI的Survodutide在未有2型糖尿病人中減肥效果更加，減重比例從14.%提升到19%

BI的Survodutide此次延續了之前優(yōu)異的數據，沒(méi)有糖尿病的減肥病人中效果有大幅提升，達到19%。

在未有2型糖尿病的II期臨床中，4.8 mg劑量組受試者（實(shí)際治療分析）46周體重下降接近19%。此前有2型糖尿病人的同期減重數據為14.9%。

兩個(gè)最高劑量組中，高達40%的受試者體重下降至少20%，而安慰劑組中這一比例為0%。這意味著(zhù)該產(chǎn)品也沒(méi)有進(jìn)入平臺期。

4、諾和諾德發(fā)布多項真實(shí)世界研究，口服司美格魯肽效果顯著(zhù)

諾和諾德的先發(fā)優(yōu)勢明顯，在數據披露上更為領(lǐng)先，在其他家紛紛披露臨床數據的時(shí)候，諾和諾德已經(jīng)披露了7項項真實(shí)世界數據的回顧研究。

其中口服和注射兩種司美格魯肽對2型糖尿病患者血糖控制和體重結果的影響值得關(guān)注。

1）對于口服司美格魯肽，該回顧性研究12個(gè)月隨訪(fǎng)結果顯示，納入的398名患者平均體重從102.4 kg顯著(zhù)下降至98.9 kg（p＜0.001），體重下降≥5%和≥10%的患者比例分別為33.4%和11.1%。

諾和諾德在今年3月公布了司美格魯肽口服版本25mg和50mg在2型糖尿病人群中的降糖和減重效果：

在堅持司美格魯肽片劑治療且無(wú)需接受其它2型糖尿病藥物治療的人群中，25mg和50mg劑量可分別將受試者的體重減輕7.0kg和9.2kg，減重效果顯著(zhù)優(yōu)于7mg和14mg劑量。

2）對于注射劑型司美格魯肽，該回顧性研究12個(gè)月隨訪(fǎng)結果顯示，1926例患者平均體重從106.3 kg降至102.2 kg（p＜0.001），分別有37.9%和13.3%的患者的體重降低≥5%和≥10%。

隨著(zhù)真實(shí)世界數據不斷產(chǎn)生，EMA發(fā)出擔憂(yōu)的以司美格魯肽為代表的GLP-1類(lèi)藥物安全性問(wèn)題也將更加清晰。

5、信達生物/禮來(lái)的雙靶點(diǎn)GLP-1R/GCGR瑪仕度肽延續此前已公布數據

信達此前已公布過(guò)數據，見(jiàn)智研究曾在《下一個(gè)全民神藥？信達生物能靠“瑪仕度肽”翻身嗎？| 見(jiàn)智研究》中有過(guò)分析，瑪仕度肽效果與BI的Survodutide46周相似，潛力很大。

在肥胖二期臨床，6mg劑量組Mazdutide治療24周體重減輕12.62%（相對安慰劑組）。高劑量9毫克的組24周后減重幅度達到15%。

但瑪仕度肽也存在明顯的問(wèn)題，就是公司與禮來(lái)的權益比例到底如何。

6、恒瑞雙靶點(diǎn)和口服1期數據公布，期待后續更多進(jìn)展

恒瑞醫藥公布了小分子GLP-1R口服HRS-7535和GLP-1R/GIPR雙靶點(diǎn)HRS9531的一期臨床數據。

在口服小分子GLP-1RA（HRS-7535）1期多次遞增劑量的第29天時(shí)，HRS-7535組病人體重自基線(xiàn)平均下降4.38kg。

GLP-1R/GIPR雙靶點(diǎn)HRS9531數據顯示更多的劑量依賴(lài)。對于單次遞增劑量，8.1m組第8天時(shí)平均最大減重幅度為3.8kg（4.9%），體重下降呈劑量依賴(lài)性。在多次遞增劑量中，0.9~5.4mg組第29天時(shí)（治療4周后）的平均減重幅度范圍為4.3~7.7kg（6.7%~9.3%），5.4mg組第36天時(shí)的減重幅度最大（8.0 kg，10.0%）。

7、biotech廠(chǎng)商先為達，26周減重14.7%，兩項中國3期臨床已全部入組

成年肥胖癥患者接受ecnoglutide?2.4mg治療26周后，體重較基線(xiàn)降低14.7%

在成年肥胖患者中, 治療26周后，ecnoglutide 1.2mg、1.8mg和2.4mg組的受試者體重分別較基線(xiàn)降低11.5%、11.2%和14.7%（2.4mg組，P<0.001），而對照藥利拉魯肽3.0mg組的受試者體重較基線(xiàn)降低8.8%。

目前先為達已經(jīng)在中國開(kāi)展減重和糖尿病的3期臨床，并全部入組，3期數據將于24年披露。

綜上：無(wú)論是大廠(chǎng)還是biotech，在減重領(lǐng)域，大家都在各顯神通。但是值得注意的是，領(lǐng)先廠(chǎng)商目前在臨床選擇上已經(jīng)超前選擇司美格魯肽進(jìn)行頭對頭，而一些保守廠(chǎng)商還在選擇利拉魯肽或者安慰劑做對照。

從后續市場(chǎng)競爭角度來(lái)看，顯然選擇利拉魯肽和安慰劑的廠(chǎng)商將很難在明后年在減重或糖尿病領(lǐng)域與頭部廠(chǎng)商競爭，見(jiàn)智研究在《減肥神藥GLP-1的下一個(gè)百億市場(chǎng)——NASH | 見(jiàn)智研究》中分析過(guò)，一旦領(lǐng)先廠(chǎng)商藥物獲批，并成為一線(xiàn)用藥指南，后續所有同類(lèi)產(chǎn)品如果沒(méi)有頭對頭證明非劣或優(yōu)效，則不再有上市可能。

從司美格魯肽和替爾泊肽相關(guān)進(jìn)度來(lái)看，這一情況在未來(lái)2年很可能會(huì )發(fā)生，這也是觀(guān)察GLP-1產(chǎn)品未來(lái)商業(yè)化潛力的重點(diǎn)。

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