近日，全球制藥巨頭葛蘭素史克(GSK)明確地宣布：終止在細胞與基因療法方向的研發(fā)投入。而其下一個(gè)研發(fā)方向則是欣欣向榮的小核酸藥物領(lǐng)域。

據智通財經(jīng)APP了解，從上世紀60年代初發(fā)現mRNA到1998年首款反義寡核苷酸(ASO)藥物獲批上市，再到2006年RNAi技術(shù)獲得諾貝爾獎，核酸藥物經(jīng)過(guò)幾十年的歷程，目前正進(jìn)入一個(gè)全新的發(fā)展階段。

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近年來(lái)，各制藥巨頭也重新進(jìn)入小核酸藥物賽道，并加快管線(xiàn)布局。比如，諾和諾德33億美元收購Dicena、諾華94億美元收購The Medicines Company、武田制藥獲得Wave公司中樞神經(jīng)系統疾病ASO藥物的授權開(kāi)發(fā)，最高可支付20.6億美元等。

而對于GSK來(lái)說(shuō)，去年12月，其與Wave公司達成總額超過(guò)40億美元的合作，以共同推進(jìn)寡核苷酸療法的研究;今年2月1日，GSK正式啟動(dòng)(ASO新藥bepirovirsen治療慢性乙肝(CHB)的III期臨床試驗。倘若該療法的治療效果能長(cháng)效持久，將引領(lǐng)全球乙肝治療的重大變革。

不過(guò)，自1998年小核酸類(lèi)第一個(gè)藥物批準上市以來(lái)，迄今為止一共有15款小核酸藥物上市，但中國市場(chǎng)鮮有企業(yè)涉及研究且尚未有相關(guān)藥物獲批上市。如今小核酸領(lǐng)域一大熱點(diǎn)襲來(lái)，市場(chǎng)自然把目光投至了港股稀缺標的圣諾醫藥-B(02257)身上。

智通財經(jīng)APP觀(guān)察到，2月21日，圣諾醫藥開(kāi)盤(pán)后一路走高，盤(pán)中股價(jià)最高漲幅達到10.79%。

小核酸即將站上風(fēng)口?

近日，國際市場(chǎng)研究機構Research And Markets發(fā)布了一份有關(guān)寡核苷酸合成市場(chǎng)報告。

報告中提到，2022年全球寡核苷酸合成市場(chǎng)規模達到61億美元，預計2030年增長(cháng)到199億美元，復合年增長(cháng)率15.9%。2022年美國寡核苷酸合成市場(chǎng)約為17億美元。中國作為世界第二大經(jīng)濟體，預計到2030年寡核苷酸合成市場(chǎng)規模將達到49億美元，復合年增長(cháng)率為21.5%。

之所以市場(chǎng)對小核酸市場(chǎng)報以積極預期，在于其近年商業(yè)化潛力初現：全球市場(chǎng)空間從2016年0.1億美元已增長(cháng)至2021年32.5億美元，年復合增長(cháng)率高達217.8%。其中Spinraza憑借其在罕見(jiàn)病脊髓性肌肉萎縮癥(SMA)上優(yōu)異的臨床療效，2021年銷(xiāo)售額達到19.05億美元，成為領(lǐng)域內“重磅品種”。

小核酸藥物逐漸受到業(yè)界重視與其研發(fā)優(yōu)勢不無(wú)關(guān)系。

智通財經(jīng)APP了解到，小核酸藥物的可成藥靶點(diǎn)遠多于傳統藥物：已上市小分子和抗體藥物僅靶向約700種蛋白，僅占人類(lèi)基因組0.05%;小核酸藥物理論上可靶向與疾病相關(guān)的mRNA和非編碼RNA序列，可治療靶點(diǎn)數量大于22000種，全面覆蓋各類(lèi)疾病。

另外，小核酸藥物不僅研發(fā)周期短，臨床研發(fā)成功率也遠高于傳統藥物。根據Alnylam披露數據，其開(kāi)發(fā)成功率高達62.5%，遠高于傳統藥物開(kāi)發(fā)成功率5.7%。Alnylam短短4年時(shí)間內將5款新藥成功推向市場(chǎng)證明了開(kāi)發(fā)此類(lèi)藥物的高效和高成功率。

但一直以來(lái)，小核酸藥物在市場(chǎng)上都叫好卻不太叫座。原因在于不少藥企雖在小核酸藥物臨床試驗中制定了精致策略，卻未能順利開(kāi)發(fā)關(guān)鍵的小核酸藥物遞送平臺做支撐。

小核酸藥物遞送載體的開(kāi)發(fā)，是業(yè)界公認的核心壁壘和技術(shù)難點(diǎn)之一。

由于小核酸是外源性藥物，可能會(huì )在血液循環(huán)中被核酸酶降解，且由于其分子量大以及帶有負電荷，所以無(wú)法穿過(guò)細胞膜發(fā)揮療效，體外試驗表明僅1%的核酸藥物能進(jìn)入細胞質(zhì)，而在體內試驗中該比例不足0.1%。

現有的全球小核酸藥物龍頭正是在遞送技術(shù)上具備獨特的領(lǐng)先優(yōu)勢，才能夠占得先機。例如：Alnylam開(kāi)發(fā)出了基于MC3脂質(zhì)分子的LNP技術(shù)平臺、肝臟遞送的GalNAc偶聯(lián)技術(shù)等突破性的siRNA遞送技術(shù)等。

圣諾醫藥在港股上市時(shí)備受關(guān)注在于其自主開(kāi)發(fā)了多肽納米顆粒(PNP)遞送技術(shù)。不過(guò)由于圣諾醫藥核心產(chǎn)品STP705仍在II期臨床階段，該遞送技術(shù)尚無(wú)商業(yè)化產(chǎn)品驗證可行性，所以公司估值潛力未能獲得市場(chǎng)的認可。

燒錢(qián)研發(fā)何時(shí)見(jiàn)回報?

從去年中報披露的進(jìn)度來(lái)看，目前STP705主要的適應癥方向仍在BCC和isSCC。

去年12月，圣諾醫藥公布了該產(chǎn)品用于治療鱗狀細胞原位癌(isSCC)的IIb期第一階段臨床試驗中期數據。

結果顯示，第一階段32例接受STP705治療的isSCC患者中，78%(N=25)實(shí)現了腫瘤細胞完全組織學(xué)清除，達到了主要終點(diǎn)。30μg/ml、60μg/ml和90μg/ml三個(gè)劑量組腫瘤細胞完全組織學(xué)清除率分別為89%(N=9)、75%(N=12)和73%(N=11)，而安慰劑組(N=12)僅為58%。本次臨床研究無(wú)AEs或SAEs，所有治療組的局部皮膚反應數值都很穩定或有改善。

從上圖也可以看到，除了isSCC等抗腫瘤領(lǐng)域外，圣諾醫藥的研發(fā)管線(xiàn)還涵蓋了纖維化、醫美、抗病毒、心血管、補體介導等疾病領(lǐng)域，其中基于PNP和GalAhead遞送技術(shù)開(kāi)發(fā)的項目多達20余款。

值得一提的是，去年年5月30日，圣諾醫藥宣布啟動(dòng)一項siRNA的1期臨床試驗，應用STP705對成人實(shí)施腹部整形以減少頦下脂肪。該研究是圣諾醫藥首次嘗試將RNAi治療產(chǎn)品應用于醫學(xué)美容治療。

此次圣諾醫藥啟動(dòng)的這項劑量范圍、隨機、雙盲、載體對照研究，將招募10名患者以評估STP705的安全性和耐受性，STP705將通過(guò)皮下注射給藥。其主要終點(diǎn)是評估注射舒適性、表征局部和全身安全性，以評估STP705皮下劑量的組織學(xué)變化，并比較三種不同濃度STP705的安全性和耐受性，以選擇未來(lái)研究的劑量。

此前公司公告中已表示，STP705的現有數據及在動(dòng)物模式中，已展示出很好的試驗結果。因此拓展STP705的適應癥到頦下減脂治療和非侵入性脂肪重塑的其他領(lǐng)域，存在一定的市場(chǎng)機會(huì )。

從市場(chǎng)空間來(lái)看，據Grand View Research的報告展示，2021年全球非侵入性減少脂肪的市場(chǎng)規模為11億美元，預計從2022年到2030年的CAGR達16.1%，最高預計為40億美元。

不過(guò)從研發(fā)進(jìn)度來(lái)看，醫美僅為STP705適應癥衍生擴展方向，尚處在臨床I期階段。雖然當前疫后醫美復蘇明顯，但圣諾醫藥顯然難以在短期內趕上紅利。

另外，研發(fā)管線(xiàn)鋪開(kāi)較大也意味著(zhù)圣諾醫藥目前還在砸錢(qián)階段。2022年中報顯示，報告期內圣諾醫藥研發(fā)開(kāi)支達3210萬(wàn)美元，同比增長(cháng)160%。由此，公司當期凈虧損達到4610萬(wàn)美元。

截止去年6月底，公司賬上現金約為1.7億美元，當期經(jīng)營(yíng)活動(dòng)的現金流凈額則是負4538.2萬(wàn)美元。因此僅靠以上資金，公司大概能支撐3年左右。但公司近期表示，其目前已開(kāi)始著(zhù)手商業(yè)化布局，包括組建商業(yè)化團隊、推進(jìn)規?；a(chǎn)等。如果進(jìn)展順利，預計未來(lái)3年將有siRNA藥物上市。

對于布局siRNA的企業(yè)而言，技術(shù)平臺和管線(xiàn)進(jìn)度是核心競爭力，如何通過(guò)藥物設計提升療效和安全性，如何突破化學(xué)修飾和遞送系統的瓶頸，建立自身的護城河已成為企業(yè)的重大考驗。

尤其是隨著(zhù)Alnylam、Arrowhead等企業(yè)在siRNA技術(shù)取得了重大突破和siRNA產(chǎn)品商業(yè)化進(jìn)度的加快，加之自身現金儲備的問(wèn)題，對于圣諾醫藥來(lái)說(shuō)，時(shí)間緊迫性依然存在，而提升造血能力或成為其當下實(shí)現估值進(jìn)一步增長(cháng)的關(guān)鍵。

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