前幾年，國內創(chuàng )新藥以me too類(lèi)創(chuàng )新藥居多，不過(guò)在政策的推動(dòng)下，國內創(chuàng )新藥行業(yè)不斷在進(jìn)步，一些best in classs，甚至first in class類(lèi)的創(chuàng )新藥也陸續進(jìn)入臨床，迎來(lái)突破性進(jìn)展。

【資料圖】

創(chuàng )新且差異化療法一直是和譽(yù)醫藥(02256)發(fā)展的方向，近期其創(chuàng )新CSF-1R抑制劑Pimicotinib(ABSK021)用于治療不可手術(shù)的腱鞘巨細胞瘤被美國FDA授予突破性療法認定，這也是和譽(yù)醫藥繼2022年7月Pimicotinib獲得中國國家藥品監督管理局藥品審評中心“突破性治療藥物”認定后又一重要里程碑。中美兩國突破性療法雙重認定彰顯了和譽(yù)醫藥的創(chuàng )新研發(fā)實(shí)力。

腱鞘巨細胞瘤治療現狀

據智通財經(jīng)APP了解，Pimicotinib是全球第一個(gè)獲得美國FDA突破性療法認定的新一代CSF-1R候選藥物，此次突破性治療藥物認定是基于Pimicotinib臨床Ib期試驗腱鞘巨細胞瘤患者的優(yōu)異研究結果。

Ib期數據顯示，Pimicotinib治療晚期腱鞘巨細胞瘤的ORR達到68%(17/25)，且有1例完全緩解(CR)。除效果顯著(zhù)外，Pimicotinib也展現出良好的安全性，無(wú)明顯肝毒性，平均治療時(shí)長(cháng)為6.8個(gè)月，在第13周評估了9名患者的膝關(guān)節屈曲范圍，較基線(xiàn)平均改善27度(范圍5-58)，僵硬度和疼痛緩解度趨勢相似。

腱鞘巨細胞瘤 (TGCT)是一種罕見(jiàn)的局部浸潤性軟組織腫瘤，最常見(jiàn)于關(guān)節滑膜、滑囊或腱鞘，臨床表現為受累關(guān)節疼痛和僵硬、腫脹、出血性關(guān)節積液、關(guān)節周?chē)訝€、軟骨退化和繼發(fā)性骨關(guān)節炎，嚴重影響患者生活質(zhì)量。依據2013年世界衛生組織的分類(lèi)標準，該疾病可分為彌漫性TGCT和局限型TGCT。

局限型TGCT占所有病例的80-90%，彌漫性TGCT占所有比例的10%-20%。TGCT的發(fā)生主要因過(guò)表達CSF1引起。手術(shù)切除是長(cháng)期以來(lái)的經(jīng)典治療手段，然而部分TGCT患者手術(shù)切除難度大，可能涉及全滑膜切除、關(guān)節置換甚至截肢，且手術(shù)并發(fā)癥風(fēng)險較高。此外，有文獻報道超過(guò)50%的彌漫性TGCT患者手術(shù)切除后仍出現復發(fā)。目前國內尚無(wú)針對無(wú)法手術(shù)的腱鞘巨細胞瘤TGCT患者的治療藥物上市，

因此Pimicotinib被中美兩國納入突破性療法的認定，有望加速早日推動(dòng)該藥物的全球上市，為患者帶來(lái)全新的靶向創(chuàng )新藥物治療選擇。

腫瘤組織浸潤區的巨噬細胞(TAMs)是腫瘤微環(huán)境中浸潤白細胞的主要成分，在免疫抑制、血管生成、腫瘤細胞侵襲及內滲、促進(jìn)腫瘤細胞外滲及持續生長(cháng)等方面發(fā)揮重要作用，是導致腫瘤進(jìn)展的重要原因之一。

研究表明，TAMs 不僅可以與腫瘤細胞和諧共處，并促進(jìn)腫瘤內血管增殖，抑制效應T細胞發(fā)揮作用，導致腫瘤細胞擴增生長(cháng)，因此 TAMs是腫瘤免疫治療中的潛在治療靶點(diǎn)。CSF-1R 在骨髓細胞(如 TAMs)中表達，CSF-1R 信號已被證實(shí)是巨噬細胞增殖、存活的關(guān)鍵，因此抑制CSF-1R 活性或許能夠阻礙 TAMs 的免疫抑制功能，進(jìn)而有助于讓T細胞發(fā)揮正常的免疫作用，聯(lián)合化療、PD-1藥物協(xié)同抗癌，潛在療效大大提升。綜合現階段腱鞘巨細胞瘤治療手段看，CSF-1/CSF1-R可能成為治療D-TGCT的“奇兵”，在未來(lái)的治療方案選擇中扮演重要的角色。

除了腱鞘巨細胞瘤之外，CSF-1R靶點(diǎn)還可用于小細胞肺癌、軟組織肉瘤、乳腺癌、非胰腺神經(jīng)內分泌瘤等其它腫瘤。

同時(shí)，CSF-1R 也是最常見(jiàn)的促炎細胞因子之一，與多種炎癥疾病有關(guān)，在骨關(guān)節炎、神經(jīng)炎癥以及其他自身免疫性疾病的發(fā)展中具有顯著(zhù)的作用，因此CSF-1R在非腫瘤適應癥領(lǐng)域同樣具有治療潛力。

優(yōu)勢明顯，ABSK021市場(chǎng)潛力大

根據FIC Intelligence數據庫顯示，截止2023年1月6日，已上市的2款CSF-1R靶向藥物中，第一三共的鹽酸培西達替尼(Pexidartinib)靶向FLT3/KIT/CSF-1R，已在國外獲批上市，國內正進(jìn)行臨床III期試驗，用于腱鞘巨細胞瘤;和黃醫藥的索凡替尼(Surufatinib)靶向FGFR/CSF-1R/VEGFR，在國內獲批上市，適應癥為非胰腺神經(jīng)內分泌瘤。3款處于臨床III期的藥物，包括微芯生物的西奧羅尼(Chiauranib)用于治療卵巢癌;Deciphera Pharmaceuticals的Vimseltinib用于治療腱鞘巨細胞瘤;SynOx Therapeutics的Emactuzumab為一款單抗藥物，用于治療睪丸生殖細胞腫瘤。

(數據來(lái)源：FIC Intelligence數據庫，中康產(chǎn)業(yè)研究院整理)

盡管培西達替尼是全球范圍內第一款上市的CSF-1R 抑制劑，但其安全性和有效性仍待提升。2019年8月，FDA 批準了全球首款腱鞘巨細胞瘤新藥培西達替尼。該藥是第一三共公司開(kāi)發(fā)的一款小分子 CSF-1/Kit/FLT3 抑制劑，被FDA批準用于治療身體機能?chē)乐厥芟耷覠o(wú)法通過(guò)手術(shù)改善病情的癥狀性腱鞘巨細胞瘤成人患者。培西達替尼藥品標簽上帶有黑框警告，提示醫生和患者服用該藥有致命性肝損傷的風(fēng)險。由此可見(jiàn)，現有CSF-1R 抑制劑在安全性和療效上具有改善空間，而CSF-1R抑制劑的潛在適應癥眾多，包括腱鞘巨細胞瘤等腫瘤以及罕見(jiàn)病。

對比已經(jīng)獲批的培西達替尼，ABSK021具有很好的選擇性和抗腫瘤效果。就臨床效果方面，ABSK021的Ib期ORR為68%，而第一三共的培西達替尼III期臨床試驗的ORR僅為38%;安全性方面，培西達替尼有致死性肝損傷等的安全性黑框警告，而和譽(yù)的Pimicotinib無(wú)明顯肝毒性，Gr3/4血肌酐升高風(fēng)險更低，初步數據表現優(yōu)秀，后續試驗結果值得期待?？紤]到CSF-1R靶點(diǎn)的良好競爭格局和Pimicotinib現階段數據表現，未來(lái)和譽(yù)醫藥Pimicotinib有望在腱鞘巨細胞瘤這一細分癌種和CSF-1R靶點(diǎn)賽道占領(lǐng)制高點(diǎn)。

雖說(shuō)TGCT為一類(lèi)罕見(jiàn)腫瘤，但是中金公司預計全球市場(chǎng)約10億美元，第一三共的培西達替尼銷(xiāo)售額約為4000萬(wàn)美元。

而和譽(yù)的Pimicotinib在治療TGCT方面表現出良好的有效性及安全性，假設Pimicotinib針對TGCT 的適應癥于2025年在美國獲批上市，市場(chǎng)滲透率假設達到20%，上市定價(jià)參考培西達替尼25萬(wàn)美金/年，興業(yè)證券預計其市場(chǎng)銷(xiāo)售峰值有望達到31.4億元(風(fēng)險調整后)。

不過(guò)，由于CSF-1R 抑制劑的潛在適應癥眾多，隨著(zhù)全球癌癥患者群體不斷擴大，沙利文預計全球CSF-1R抑制劑市場(chǎng)于未來(lái)將快速增長(cháng)，到2025年、2030年及2035年，市場(chǎng)規模預期將分別達到8億美元、72億美元及133億美元，自2020年至2025年、自2025年至2030年及自2030年至2035年，復合年增長(cháng)率分別為148.4%、53.7%及12.8%。到2025年、2030年及2035年，中國的CSF-1R抑制劑總市場(chǎng)規模預期將分別達到2億元人民幣(單位下同)、107億元及233億元，自2025年至 2030年及自2030年至2035年，復合年增長(cháng)率分別為124.6%及16.9%。

而除了腱鞘巨細胞瘤外，Pimicotinib還在同步進(jìn)行針對慢性移植物抗宿主病(cGvHD)、肌萎縮側索硬化(ALS)及其他實(shí)體瘤的研發(fā)，單獨或與合作伙伴聯(lián)合展開(kāi)適應癥拓展研究。

中美雙BTD認證將加速Pimicotinib的上市進(jìn)程，憑借著(zhù)CSF-1R抑制劑中的best in class產(chǎn)品，和譽(yù)醫藥Pimicotinib的市場(chǎng)潛力極大，Pimicotinib必將享受各種市場(chǎng)紅利。

賬面現金高于市值，和譽(yù)被大幅低估

除了Pimicotinib外，和譽(yù)還擁有具有差異化潛力的FGFR、EGFR及 KRAS 抑制劑等。特別是針對FGFR靶點(diǎn)，和譽(yù)構建的管線(xiàn)組合更是全球最全面的FGFR管線(xiàn)組合之一，涵蓋多類(lèi)野生型及突變型FGFR異構體，圍繞FGF靶點(diǎn)的策略以差異化和代次更迭為基礎，泛FGFR 抑制劑ABSK091與靶向特定FGFR亞型的FGFR抑制劑ABSK011、ABSK061互為補充，以期實(shí)現全面的適應癥覆蓋。

此外，和譽(yù)的研發(fā)實(shí)力也是市場(chǎng)上有目共睹。公司的創(chuàng )始人由三名醫藥老兵聯(lián)合組建而來(lái)，分別為徐耀昌博士、喻紅平博士及陳椎博士。這三位創(chuàng )始人均擁有數十年的醫藥研發(fā)經(jīng)驗，并且他們共同為數十個(gè)發(fā)現項目作出了貢獻，其中包括阿美替尼、度洛西汀、厄達替尼、拉米替坦、聚乙二醇洛塞那肽、瑞博西尼、氟馬替尼及維奈托克等已實(shí)現商業(yè)化的產(chǎn)品，并取得了良好的收益。

不僅如此，公司本身藥化能力比較強，在商業(yè)模式上同時(shí)做PCC-IND階段分子的合作，2022年公司已與禮來(lái)達成早期分子的篩選合作，接下來(lái)預計每年也會(huì )做一些早期分子/PCC階段的License-out，這部分業(yè)務(wù)將給公司帶來(lái)不錯的現金收入。

強有力的研發(fā)實(shí)力以及藥化能力已經(jīng)能證明和譽(yù)是一家十分不錯的公司。而現階段，公司已經(jīng)被市場(chǎng)大幅低估。截至2022年上半年，公司賬面現金接近30億港幣，而當前公司市值僅僅24億港幣，低于現金價(jià)值。若公司的在研管線(xiàn)以2-3倍的PS計算，保守中位數價(jià)值至少在60億港幣以上。算上公司賬上現金、管線(xiàn)以及早期分子合作收入，和譽(yù)市值至少在70億港幣以上。

除此之外，2023至2024年公司的管線(xiàn)催化也會(huì )相對較多，包括ABSK021的III期啟動(dòng)(1H23)、后續數據讀出及潛在NDA(2024)、FGFR的數據更新，這些催化也有望進(jìn)一步推高公司的市值。

綜合來(lái)看，從本次和譽(yù)發(fā)布的數據來(lái)看，在腱鞘巨細胞瘤這一細分癌種和CSF-1R靶點(diǎn)賽道，和譽(yù)已占領(lǐng)制高點(diǎn)，Pimicotinib上市后將充分享受市場(chǎng)紅利。加上公司擁有共有15研發(fā)管線(xiàn)，其中12款產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)入IND申報及更后期階段?？梢?jiàn)，接下來(lái)的一年多時(shí)間內，和譽(yù)將進(jìn)入產(chǎn)品收獲期，公司股價(jià)催化劑也將不斷涌現;目前公司股價(jià)已進(jìn)入諸多價(jià)值投資者的擊球區，值得市場(chǎng)重點(diǎn)關(guān)注。

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