“又斷貨幾天了，司美格魯肽現在真是挺火的?！蓖踽t生今天面對求幫開(kāi)司美格魯肽減肥的同事和患者，倒是不用糾結如何勸退了。

“來(lái)診室求治肥胖的人，很多都會(huì )直接問(wèn)可不可以開(kāi)司美格魯肽，根本不用推薦，我們只有往回勸的份兒?！蓖踽t生說(shuō)起司美格魯肽的火爆，“被患者和同事追著(zhù)幫開(kāi)‘減肥針’，也算是工作中的常態(tài)了?！?/p>

(相關(guān)資料圖)

11 月 2 日?NEJM?再發(fā)司美格魯肽最新研究結果，提示對青少年肥胖同樣有效、安全，為拓寬適用人群又增新證據。而因‘減肥針’之名火到斷貨的盛況之下，甚至包括許多醫生自己，都選擇性地忽略了一個(gè)事實(shí)：在我國司美格魯肽尚未獲批用于減重，它還只是一種降糖藥。

降糖藥成了“減肥針”

司美格魯肽注射液（Semaglutide）作為糖尿病治療藥物，2017 年底在美國上市，2021 年 4 月 27 日中國上市，2021 年 12 月 3 日公布進(jìn)入國家醫保談判目錄。

司美格魯肽屬 GLP-1 受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）類(lèi)降糖藥。GLP-1 是一種腸促胰素，以葡萄糖濃度依賴(lài)的方式促進(jìn)胰島素分泌，抑制胰高糖素分泌從而降低血糖，同時(shí)還有延緩胃排空的作用。

而正因為“延緩胃排空”這個(gè)附帶作用，司美格魯肽除了能完成降糖本職之外，兼有抑制食欲的作用，使減肥成為其第二適應證，也因此大爆為新晉的現象級“神藥”。

降糖藥可用于減重由來(lái)已久。與二甲雙胍降低體重是一個(gè)「隨機贈品」不同，GLP-1RA 類(lèi)降糖藥減重作用已有明確的研究基礎。2014 年 12 月，FDA 批準了利拉魯肽用于減重，其 Ⅲ 期臨床結果提示，60% 的肥胖癥患者注射利拉魯肽后體重下降 5%，三分之一患者體重降幅能達?10%。2021 年，藥效更好的司美格魯肽也獲得美國 FDA 批準上市，用于超重或肥胖癥患者的長(cháng)期體重控制。

2021 年一項納入 424 項 RCT 試驗，涉及 27 萬(wàn)余名參與者的系統評價(jià)和網(wǎng)絡(luò )薈萃分析中，司美格魯肽注射液在包括胰島素、二甲雙胍、SGLT-2i、GLP-1RA 等在內的 9 大類(lèi) 21 種降糖藥中，表現出最優(yōu)的減重效果。同時(shí)另有研究證實(shí)，同為 GLP-1RA 類(lèi)藥物，司美格魯肽較利拉魯肽也有優(yōu)勢。

除了降糖、減重以外，SUSTAIN 6 的研究證明，司美格魯肽能降低主要心血管不良事件風(fēng)險達 26%，降低非致死性卒中風(fēng)險達 39%，并可顯著(zhù)改善患者體重、血壓、血脂等多項指標，帶來(lái)心血管代謝綜合獲益。

確實(shí)優(yōu)秀的減重表現，加上已在國外獲批的事實(shí)，司美格魯肽在肥胖臨床藥物選擇中的實(shí)際順位已經(jīng)提前?！?/strong>如果達 BMI 達到肥胖標準，我內心挺傾向選擇司美格魯肽的，因為減重效果確實(shí)有目共睹?！比A中某三甲醫院內分泌科主治醫師王儀涵談及自己的想法。

根據國內指南和藥品說(shuō)明書(shū)，司美格魯肽被推薦用于 2 型糖尿病的治療，而尚無(wú)用于減重的臨床推薦。天津醫科大學(xué)總醫院內分泌代謝科副主任醫師崔瑾則就此介紹道：“目前國內尚未批準它的減肥適應癥，如果想使用司美格魯肽減重，即便是 BMI 符合肥胖診斷標準的患者，也屬于超適應癥應用，還是需要謹慎選擇、簽署知情同意書(shū)?！?/strong>

對青少年肥胖也有效，新發(fā) RCT 結果怎么看？

11 月 2 日發(fā)布于?NEJM?的司美格魯肽最新結果，通過(guò)雙盲、平行組、隨機、安慰劑對照試驗，證明了其在肥胖青少年減重中的有效性。

研究針對肥胖（BMI ≥ 第 95 百分位），超重（BMI ≥ 第 85 百分位）合并至少一種肥胖相關(guān)慢性疾病的青少年（12～18 歲）人群。受試者接受每周一次皮下注射司美格魯肽（劑量為 2.4mg ）或安慰劑，同步進(jìn)行生活方式干預，持續 68 周。

研究的主要終點(diǎn)是“BMI 從基線(xiàn)到第 68 周的百分比變化”；次要驗證終點(diǎn)是“第 8 周體重減輕至少 5%”。

結果顯示，使用司美格魯肽的受試者，BMI 平均變化為 -16.1%，安慰劑組則為 0.6%。在第 68 周，司美格魯肽組中 73% 的受試者體重減輕 ≥5% ，而安慰劑組的中只有 18% 的受試者達此標準。同時(shí)，司美格魯肽組呈現更大的心臟代謝危險因素的改善。在安全性方面，嚴重不良事件發(fā)生率分別為司美格魯肽組 11%、安慰劑組 9%。

研究得出結論，在肥胖青少年中，在生活方式干預治療基礎上，每周一次使用 2.4mg 劑量的司美格魯肽，比僅生活方式干預可獲得更大的 BMI 降幅。

“看到這個(gè)研究結果，我的第一反應還是挺振奮的?！比A北某三甲醫院內分泌代謝科主治醫師江寧毫不掩飾她的期待。

“因為事實(shí)上面對肥胖患者，內科能夠選用的手段并不太多，目前國內臨床已批準用于減重的藥物只有奧利司他，利拉魯肽也是超適應證用藥，二甲雙胍雖對有的患者有一定減重作用但同樣沒(méi)有獲批為減肥藥物。相較而言，司美格魯肽減重效果真的要好不少，我們一直抱有期待。但沒(méi)想到它在青少年身上也有這么好的效果，現在大體重的孩子也越來(lái)越多，能有好用的藥總是個(gè)好消息?！?/p>

“但這個(gè)研究依然有些地方需要我們關(guān)注，比如種族和 RCT 研究本身的選擇偏倚。 ”江寧醫生同樣提出了希望引起大家注意的幾個(gè)方面。

首先，研究納入人群以白種人為主，且 BMI 值都非常高。同時(shí) RCT 研究對受試者有嚴格的篩選標準，后續等待真實(shí)世界研究的結果非常必要。

同時(shí)，研究聚焦青少年肥胖，青少年正處在成長(cháng)發(fā)育階段，需要較多營(yíng)養供生長(cháng)發(fā)育，不能按照成年人的減肥理念來(lái)要求他們。但如果放任不管，又會(huì )引起一系列的肥胖問(wèn)題，對健康造成威脅。

“青少年減重，很需要對生長(cháng)發(fā)育予以關(guān)注，論文中主要體現的還是胃腸道的不良反應。 ”江寧醫生指出，“討論中提到似乎對生長(cháng)發(fā)育沒(méi)有影響，但事實(shí)上這是青少年減重中需要關(guān)注的問(wèn)題，需要后續的研究進(jìn)一步證實(shí)?！?/p>

“目前 18 歲以下的群體用藥，管理是非常嚴格的，目前這個(gè) RCT 試驗結果雖然是有力的證據，但離臨床應用確實(shí)還有距離?！?/strong>崔瑾副主任同樣強調了青少年用藥拓展的謹慎。

另外，研究結果體現的是司美格魯肽“在生活方式干預治療基礎上”獲得的療效。崔瑾副主任曾參與司美格魯肽臨床研究，由此延伸談及對用藥減重的認識， “司美格魯肽還有其他很多減重藥物，都有在我院進(jìn)行上市前的臨床研究，他們的定位是：‘在超重或肥胖受試者中作為減少熱量飲食和增加體力活動(dòng)的輔助治療的作用’，所以申辦方還是以嚴格的飲食和運動(dòng)為減重的基礎，司美格魯肽依然只是輔助治療作用?！?/strong>

用藥治肥胖，好藥也不是開(kāi)了就行

司美格魯肽是令人期待的好藥，但被規定為處方藥，就意味著(zhù)絕不是能隨心所欲使用的「傻瓜」減肥針。

以今年發(fā)表在?JAMA?，證實(shí)司美格魯肽減重效果優(yōu)于利拉魯肽的研究為例，針對的是 BMI 在 30 以上，或達到 27 以上并伴有相關(guān)合并癥的人群，也與各期臨床研究一致都在配合生活方式管理的情況下進(jìn)行。

包括此次青少年研究在內，司美格魯肽的多種副作用都被反復強調，也一直是每一次適應證、適用人群拓展時(shí)關(guān)注的重要環(huán)節。

上述?JAMA?研究中，司美格魯肽組胃腸道不良事件報告率高達 84.1%（利拉魯肽組為 82.7% ）。FDA 通報指出，司美格魯肽最常見(jiàn)的副作用包括惡心、腹瀉、嘔吐、便秘、腹痛、腹脹、頭暈、頭痛、消化不良、低血糖、胃腸炎和胃食管反流病 。

司美格魯肽處方信息中也包含禁忌癥警告，提示該藥有甲狀腺 C 細胞腫瘤的潛在風(fēng)險，同時(shí)還包含胰腺炎、膽結石、急性腎損傷、視網(wǎng)膜損害、心率增快的危險?！?strong>司美格魯肽有治療效果的同時(shí)，副作用不可忽視，包括需要重點(diǎn)關(guān)注某些腫瘤、胰腺炎的發(fā)生?！贝掼敝魅螐娬{，“司美格魯肽是處方藥，需要有經(jīng)驗醫生進(jìn)行處方治療，這也是交到醫生手中的重要權力?！?/strong>

國家食品藥品監督管理局藥品評審中心（CDE）信息顯示，司美格魯肽（口服片劑）用于體重管理適應證已獲得臨床試驗默示許可（具體適應證如下圖）。根據國家藥品監督管理局的臨床試驗申報 60 日審批制度，這意味著(zhù)國內司美格魯肽用于減重的 Ⅲ 期臨床試驗結果已發(fā)布在即，獲批用于減肥確有可能性。而在超適應證用藥已出臺規范的情形下，是否嚴格遵守適應證開(kāi)出處方，也一定程度上給予醫生發(fā)揮導向作用的可能。

無(wú)論是我國還是全世界，肥胖的高發(fā)都是重大問(wèn)題，有更理想的減肥藥，是肥胖人群的福音，也是內分泌代謝領(lǐng)域研究者和醫生共同的期待。但審美趨勢導致的身材焦慮，也讓太多并未達到適用情況的人們走到濫用的邊緣。

司美格魯肽的火爆現狀就很受此心態(tài)的助攻。社交媒體、短視頻平臺上分享的「干貨」，使用上的人自己也成為了活「廣告」：自己就能注射、內分泌科主任都在用、一周只要一針、月瘦十斤等等描述，加上普遍存在的身材焦慮，驅使著(zhù)他們走進(jìn)門(mén)診，或是尋求代購。這使得專(zhuān)科醫生常常忙著(zhù)勸退，有時(shí)也難免妥協(xié)。

“對于醫護同事會(huì )更加難以拒絕，因為他們自己清楚狀況，有時(shí)候手下會(huì )松一松?！蓖鮾x涵醫生提及被追著(zhù)開(kāi)藥的無(wú)奈，“如果是來(lái)看病的人，BMI 不到，或者判斷可以不吃藥，我會(huì )盡量勸退。但門(mén)診畢竟很難真的徹底講通，可能出了診室回頭就去找代購了的也不少?！?/p>

針對許多并不胖卻想打“減肥針”再瘦一點(diǎn)的求診者，江寧醫生很肯定地表示，“我們期待司美格魯肽，是期待真正需要時(shí)能有的選，‘兜里有糧，心里不慌’。但即便司美格魯肽目前看是比較理想的減重用藥，我們依舊需要規范適應證、專(zhuān)科醫生要嚴格執行。讓審美裹挾了醫療行為，幫大家去減沒(méi)必要減的肥，這肯定是不好的?！?/p>

“即便是給肥胖患者使用，這些藥物也要配合生活方式管理。把體重減下來(lái)不應該是唯一目標，健康的生活方式才能從根本上解決問(wèn)題?！苯瓕庒t生的觀(guān)點(diǎn)，同樣得到崔瑾副主任的認同，“過(guò)度依賴(lài)藥物減重，選擇性地忽略生活方式管理，這是誤區。無(wú)論是什么因素造成的肥胖，都難以全靠藥物來(lái)減重?！?/p>

“用手中的處方權做出有效的引導，不讓好藥被濫用，即便艱難，也是應該去做的事?！?/strong>

本文作者：丁香園 DXY，本文來(lái)源：丁香園，原文標題：《未批先火的“減肥針”，NEJM 研究再添新證據》