今年我們可能會(huì )看到一些市場(chǎng)巨大的疾病領(lǐng)域迎來(lái)多個(gè)藥物的巔峰對決，例如在肥胖癥上，諾和諾德的網(wǎng)紅減肥針索馬魯肽很快將迎來(lái)禮來(lái)的替西帕肽的挑戰；而阿爾茲海默癥可能也將有兩個(gè)機理類(lèi)似的新藥獲得FDA批準，進(jìn)入這一藍海市場(chǎng)。同一個(gè)疾病里，同時(shí)或接近同時(shí)出現兩個(gè)重磅藥物并不常見(jiàn)，借此機會(huì )，打算寫(xiě)寫(xiě)這些重磅藥物對決的文章。今天借禮來(lái)阿爾茲海默癥新藥三期成功的東風(fēng)，說(shuō)說(shuō)渤健/衛材的Lecanemab和禮來(lái)的Donanemab即將開(kāi)始的競爭。

因各種原因（比如科學(xué)，比如健康，或者更多的，可能是股票投資）關(guān)注新藥研發(fā)領(lǐng)域的人，今天（當地時(shí)間5月3日）應該都被阿爾茲海默癥的一個(gè)新藥刷屏了：禮來(lái)的阿爾茲海默癥新藥——清除β淀粉樣蛋白的抗體藥Donanemab的三期臨床試驗成功了：

【資料圖】

禮來(lái)宣布其阿爾茨海默癥新藥Donanemab三期臨床實(shí)驗成功。本文作者供圖

這是自渤健/衛材的Lecanemab后，又一個(gè)在三期臨床試驗展示有效性的阿爾茲海默癥藥物。Donanemab和Lecanemab從作用機理上都是清除阿爾茲海默癥的經(jīng)典病理標記——β淀粉樣蛋白，也都是大分子抗體藥。

阿爾茲海默癥是最常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，也是對社會(huì )健康負擔最重的疾病。這一領(lǐng)域的新藥無(wú)疑將被廣泛關(guān)注，而伴隨著(zhù)各自的產(chǎn)品成功突破三期臨床試驗，渤健/衛材與禮來(lái)，這兩隊三家在阿爾茲海默癥領(lǐng)域押上重注的藥企，很可能在近期迎來(lái)該領(lǐng)域從未發(fā)生過(guò)的巔峰對決。

如文章開(kāi)頭所言，很多人關(guān)注這兩個(gè)阿爾茲海默癥領(lǐng)域的新藥，是出于炒股投資，像網(wǎng)上很容易找到各種分析。只不過(guò)以投資來(lái)謀求價(jià)值回報受很多影響因素，我不認為我有資格（同時(shí)也沒(méi)有興趣）做此類(lèi)分析。因此，本文不是任何投資分析，只是分析這兩個(gè)潛在的重磅新藥間即將發(fā)生的巔峰對決里，一些在新藥研發(fā)推廣上值得關(guān)注、值得思考的地方。

誰(shuí)更有效？

禮來(lái)的Donanemab這次引發(fā)廣泛關(guān)注，一大原因是有效性數據亮眼，像不少新聞標題直接是延緩認知衰退35%。一些分析文章也從此類(lèi)數字推算Donanemab的有效性高于Lecanemab。

兩個(gè)藥針對的都是阿爾茲海默癥早期（癥狀上都還只有輕度認知障礙）且通過(guò)大腦影像證實(shí)存在β淀粉樣蛋白沉積的患者。作用也都是通過(guò)清除β樣淀粉蛋白來(lái)延緩認知功能惡化。

類(lèi)似的患者人群，類(lèi)似的作用機制，再加上類(lèi)似的治療目標。這意味著(zhù)兩個(gè)藥物的比拼很大程度上會(huì )取決于有效性、安全性上有沒(méi)有差異。而Donanemab報道的延緩認知衰退35%，數字上比Lecanemab的27%好看，這也使得一些互聯(lián)網(wǎng)分析師們推斷Donanemab有效性更高。只可惜，這種分析未必能說(shuō)明Donanemab有效性更高，倒反映了某些互聯(lián)網(wǎng)分析師們水平確實(shí)不高。

不同臨床試驗的結果很難直接比較，特別是當招募的受試者不同或者有效性評價(jià)指標不同的時(shí)候。而Donanemab和Lecanemab的三期臨床試驗剛好把這兩項都占了。

從受試者上來(lái)說(shuō)，禮來(lái)的Donanemab在招募受試者時(shí)檢測了患者腦部的Tau蛋白沉積。Tau的積累也被認為和阿爾茲海默癥的病程有關(guān)。禮來(lái)主要想做的是Tau積累只有中度的患者中，Donanemab有效性如何，最后試驗里三分之二的受試者屬于此類(lèi)。35%認知障礙延緩的有效性，是在這部分中度Tau積累的受試者里取得的，如果加上剩下三分之一Tau積累更多的患者，有效性數字下降到了22%。

Lecanemab試驗沒(méi)有測Tau，不確定兩個(gè)藥物檢測的受試者有多大差異，讓兩個(gè)試驗很難比較。另外，Donanemab的35%以及22%有效性，采用的是禮來(lái)自己搞的認知障礙評估方法iADRS。該評估標準不那么常用，Lecanemab的試驗根本沒(méi)算iADRS，所以一些出得快的文章拿Donanemab的iADRS結果去比非?；奶?。

Lecanemab的主要試驗終點(diǎn)是更常用的CDR-SB。而看這個(gè)指標，在Tau中度累積的受試者里，Donanemab延緩認知惡化是36%，加上Tau高度累積的所有受試者，延緩是29%?？紤]到Lecanemab三期臨床試驗不確定Tau累積程度，很難說(shuō)它取得的27%，和Donanemab比，到底是高是低，還是類(lèi)似。

比更有效，還是比更安全？

有效性上目前很難判斷孰優(yōu)孰劣，可在安全性上，Donanemab很可能會(huì )引發(fā)新?tīng)幾h。β淀粉樣蛋白抗體依賴(lài)大腦中的小膠質(zhì)細胞等免疫細胞來(lái)吞噬清除β淀粉樣蛋白。這一作用機理帶來(lái)了備受關(guān)注的不良反應——ARIA，淀粉樣蛋白相關(guān)影像異常。ARIA顧名思義，就是在大腦影像上有異常，背后的原因是免疫細胞吞噬清除β淀粉樣蛋白時(shí)引發(fā)的炎癥反應，導致了水腫（ARIA-E）、出血（ARIA-H）等不良反應。

ARIA是目前所有β淀粉樣蛋白抗體藥都無(wú)法避免的副作用，而且看機理就會(huì )明白，這個(gè)副作用不是光拍出來(lái)的腦成像片子不好看的問(wèn)題，腦部水腫、出血等都是可以引發(fā)嚴重后果的。

如何應對ARIA甚至到底能不能有效應對ARIA，是β淀粉樣蛋白抗體藥上市路途中，在安全性方面的最大爭議點(diǎn)。

在禮來(lái)公布的數據中，ARIA-E在用藥組的發(fā)生率是24%，有癥狀的ARIA-E是6.1%。而在Lecanemab的三期臨床試驗中，ARIA-E發(fā)生率是12.6%，有癥狀是2.8%。

ARIA-H方面，禮來(lái)公布的數據是發(fā)生率31.4%，而Lecanemab之前三期臨床試驗里是17.3%。這些安全性問(wèn)題上，目前公布的數據可能會(huì )讓Donanemab處于劣勢。

當然，和有效性一樣，兩個(gè)招募標準不同的試驗試驗比較安全性也有困難。Lecanemab試驗中安慰劑組的ARIA-H發(fā)生率是9%，而禮來(lái)Donanemab試驗安慰劑組ARIA-H發(fā)生率更高，達到了13.6%。

不過(guò)Donanemab面對的不僅僅是ARIA發(fā)生率從數字上看比Lecanemab高的問(wèn)題。Donanemab的用藥組有兩名受試者因ARIA死亡，還有一人盡管尚未確定是ARIA致死，但是在嚴重的ARIA病癥后死亡。

Donanemab總共招募的受試者不到1800，由于是1：1隨機分配至用藥組與對照組，使用Donanemab的受試者不到900人。按公布的信息看，每治療300人可能要對應一例ARIA導致的死亡，這必然會(huì )引來(lái)非議。

而且很現實(shí)的一點(diǎn)，Lecanemab不僅三期臨床試驗里的ARIA發(fā)生率數字好看得多，那個(gè)試驗里沒(méi)有受試者因ARIA死亡。

應對ARIA是每個(gè)β樣淀粉蛋白抗體藥都須面對的挑戰，但Donanemab如今無(wú)疑有更大的急迫性去處理這一問(wèn)題。而禮來(lái)最近開(kāi)始展開(kāi)Donanemab不同用藥療程的試驗以探索降低ARIA發(fā)生率與嚴重性，也可以佐證ARIA問(wèn)題的嚴峻性。

Donanemab在A(yíng)RIA上遇到比Lecanemab更大的問(wèn)題有點(diǎn)令人意外。Lecanemab是每?jì)芍茏⑸湟淮?，整個(gè)三期臨床試驗一直用藥；而Donanemab每四周注射一次，影像確認清除β淀粉樣蛋白到一定程度就停藥。這些差異照道理來(lái)說(shuō)應該讓Donanemab的不良反應表現更輕微。

隨著(zhù)β淀粉樣蛋白抗體藥在阿爾茲海默癥中的有效性被兩個(gè)不同的分子驗證，ARIA等不良反應研究將成為熱點(diǎn)。

誰(shuí)能先上市？

理論上來(lái)說(shuō)，Lecanemab已經(jīng)上市——渤健/衛材今年1月通過(guò)加速審批的方式獲得了FDA批準。加速審批依賴(lài)的是分子標記，即清除β淀粉樣蛋白的能力。禮來(lái)之前的試驗設計使得Donanemab申請加速審批上市失敗——除在受試者中展示清除β淀粉樣蛋白這一分子標記物外，還需要一定時(shí)間的安全性跟蹤。Donanemab由于申請加速審批的安全性跟蹤時(shí)間不足被拒了。

也就是說(shuō)，Donanemab還未上市，而Lecanemab名義上已經(jīng)上市了?？蛇@種上市也只是名義而已。因為之前另一個(gè)β淀粉樣蛋白抗體Aducanumab獲得FDA加速上市審批時(shí)的一地雞毛，美國主要覆蓋老人的保險Medicare給所有β淀粉樣蛋白抗體藥來(lái)了個(gè)特殊對待：以分子標記物為標準獲得加速審批的，除非在驗證有效性的臨床試驗里使用，一律不報銷(xiāo)。

阿爾茲海默癥的主要患者群體是老人，Medicare的這一政策意味著(zhù)獲批FDA加速上市的β淀粉樣蛋白抗體藥在美國得不到支付方認可，沒(méi)有商業(yè)市場(chǎng)，等于沒(méi)上市。

因此，從現實(shí)角度看，Donanemab和Lecanemab都談不上真正打開(kāi)了阿爾茲海默癥的大市場(chǎng)。誰(shuí)能盡快完成FDA全面上市申請（BLA）并獲得批準，誰(shuí)就可能成為第一個(gè)真正打開(kāi)阿爾茲海默癥廣闊商業(yè)市場(chǎng)的藥物。這方面Lecanemab具有絕對優(yōu)勢，它已經(jīng)遞交了全面上市申請，潛在的FDA決定日期是2023年7月6號，Donanemab預計到今年第二季度才能遞交FDA申請，即便走優(yōu)先審批通道，年底能獲批都將是奇跡。

而且這里還可能有進(jìn)一步對Lecanemab有利的變數。Medicare之前設立的標準是針對Aducanumab這個(gè)在三期臨床試驗里有效性未能完全證實(shí)的藥物。Lecanemab獲得加速上市后出現了一個(gè)尷尬的局面：雖然和Aducanumab一樣是加速上市，可這個(gè)藥的三期臨床試驗確實(shí)成功了。

因此，如今要求Medicare解封Lecanemab的呼聲不小。例如，美國多個(gè)地方檢察官正在商議聯(lián)合起訴，要求Medicare開(kāi)始為L(cháng)ecanemab買(mǎi)單。如果在此類(lèi)壓力下，Medicare以及其它商業(yè)保險轉向，那么Lecanemab很可能更早獲得先發(fā)優(yōu)勢。

之前由于Medicare的限制，渤健/衛材都未下力做Lecanemab的商業(yè)推廣。以如今兩個(gè)藥的狀況看，短期內Lecanemab的先手優(yōu)勢不可小覷，而Donanemab日后的追趕能力，很大程度上會(huì )取決于A(yíng)RIA方面能否有改善。

是否值得的疑問(wèn)

阿爾茲海默癥是對社會(huì )影響巨大的疾病，一旦有新藥能在這一廣闊市場(chǎng)里被認可、被接受，那么該藥無(wú)疑將成為重磅藥物。對于Donanemab和Lecanemab來(lái)說(shuō)，成功的三期臨床試驗已經(jīng)讓它們無(wú)限接近撬開(kāi)阿爾茲海默癥藍海市場(chǎng)的大門(mén)?？墒沁@類(lèi)藥物是否值得的爭議恐怕不會(huì )因此而消失，甚至可能在很長(cháng)一段時(shí)間伴隨著(zhù)β淀粉樣蛋白抗體藥。

別看Donanemab延緩認知能力惡化35%的數字表面上很好看，可是無(wú)論是Donanemab還是Lecanemab，它們做到的只是在一定程度上延緩患者惡化的速度——患者仍然在惡化。這些藥物沒(méi)有阻斷阿爾茲海默癥這一退行性疾病的“退行”。

ARIA等副作用帶來(lái)的安全性問(wèn)題、抗體藥物高昂的價(jià)格、每隔幾周就要經(jīng)歷的藥物注射等等，都會(huì )讓這些藥的作用到底值不值，變得不那么容易判斷。

阿爾茲海默癥領(lǐng)域的一個(gè)看法是CDR-SB評分差別在0.5分以上算是具有臨床意義的差別。Lecanemab三期臨床試驗里，經(jīng)過(guò)18個(gè)月的用藥，Lecanemab組CDR-SB評分降低了1.21分，安慰劑組降低了1.66分，差距達到了27%，不算差，可絕對差距只有0.45分，不到0.5分。

在這方面，Donanemab倒可能有優(yōu)勢，在公布的數據里，18個(gè)月安慰劑組CDR-SB下降2.4分，按29%的延緩程度計算，絕對差距接近0.7分，過(guò)了0.5。只不過(guò)，從Lecanemab的少降低0.45到Donanemab的少降低0.7，不是靠藥物延緩認知功能惡化程度上的能力上有絕對差距，而是兩個(gè)試驗安慰劑組的惡化程度就有不同。

另外，CDR-SB可是0-18分的打分系統，4分以下屬于非常輕微的認知功能障礙：

CDR-SB打分系統。本文作者供圖

Lecanemab試驗人群基線(xiàn)CDR-SB只有3.2分左右，Donanemab按招募標準看大概率也是類(lèi)似。

從兩個(gè)藥都是延緩惡化CDR-SB分數20-30%的水平看，大概對應的是用藥兩年，在本身認知障礙等癥狀極輕微的阿爾茲海默癥早期患者身上，延緩惡化半年的水平。

無(wú)論是Lecanemab還是Donanemab，能否真正打開(kāi)阿爾茲海默癥的藍海市場(chǎng)，恐怕將取決于能否說(shuō)服醫生、患者、支付方等思考角度各異的利益相關(guān)者（stakeholder），綜合有效性、安全性、經(jīng)濟性、便捷性等各個(gè)方面，這些藥物到底是否值得，或者在哪些患者中值得。

而這還遠不能算是板上釘釘的事，也將是籠罩在處于阿爾茲海默新藥巔峰的Lecanemab和Donanemab頭頂的不確定性。

本文作者周葉斌，系美國阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校遺傳性博士，來(lái)自澎湃新聞，原文標題：《重磅新藥的巔峰對決：渤健/衛材與禮來(lái)的阿爾茲海默癥之戰即將到來(lái)》

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